随着抗PD-1和PD-L1抑制剂单药治疗在多种恶性肿瘤的应用中取得突破，临床研究的重点逐步转向联合治疗，以进一步提高疗效。然而由于两种或两种以上药物联合应用，协同作用可能会增加毒副反应，增加患者管理的难度。因此，临床迫切需要全面了解基于PD-1或PD-L1抑制剂联合治疗的毒性特征。
近日，中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士、王洁教授等在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）发文，系统性回顾和荟萃分析了不同化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗的组合与PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用，全面研究了不同联合疗法中治疗相关不良事件的发生率和特征。
研究方法
研究纳入在Pubmed、Embase和Cochrane 数据库中搜索了2000年1月1日至2020年5月21日期间发表的研究，调查了全球批准的基于PD-1/PD-L1抑制剂的联合疗法，仅纳入报告治疗相关不良事件总体发生率或治疗相关不良事件列表数据的前瞻性临床试验。研究排除序贯疗法（包括3类或3类以上治疗）以及入组少于10例患者的试验。研究主要结局是按随机效应模型列出的所有级别和≥3级治疗相关不良事件的总体发生率和特征。使用I²统计量评估研究之间的异质性。主要结局的汇总指标为发生率(95%CI)。
研究结果
研究者通过系统性检索确定了2540项记录，其中161项研究（17197例患者）符合纳入标准。根据采用的联合治疗策略，所有纳入的试验可分为四类，结果如下：
抗PD-1或抗PD-L1联合化疗(n=44)
所有级别治疗相关不良事件总发生率分别为97.7%(95%CI 96.4~98.5；I²=75%)；
≥3级不良事件的发生率为68.3%(95%CI 60.7~75.0；I²=93%)。
最常见的所有等级不良事件为贫血(45.4%；95%CI 32.4~59.1)和脱发(45.1%；29.6~61.7)；
最常见的3级或以上不良事件为中性粒细胞减少症(19.6%；13.5~27.7)和贫血(11.4%；8.2~15.6)。
抗PD-1或抗PD-L1联合靶向治疗(n=51)
所有级别不良事件的发生率为94.5%(95%CI 90.7~96.8；I²=86%)；
≥3级不良事件的发生率为47.3%(95%CI 37.3~57.5；I²=86%)。
最常见的所有等级不良事件为疲乏(34.3%；95%CI 27.5~41.9)和腹泻(31.7%；23.3~41.6)；
最常见的3级或以上不良事件为高血压(9.3%；5.7~14.9)和低钠血症(3.6%；2.3~5.7)。
抗PD-1或抗PD-L1联合免疫治疗(n=58)
所有级别不良事件发生率为86.8%(80.9~91.1；I²=94%)；
3级或以上不良事件发生率为35.9%(29.5~42.9；I²=92%)。
最常见的所有等级不良事件为疲乏(26.4%；95%CI 19.2~35.2)和腹泻(21.1%；95%CI 17.0~25.8)；
最常见的3级或以上不良事件为脂肪酶升高(7.2%；5.2~9.9)和结肠炎(3.6%；2.4~5.5)。
抗PD-1或抗PD-L1联合放疗(n=8)
所有级别不良事件发生率为89.4%(69.0~96.9；I²=74%)；
3级或以上不良事件发生率为4%（4.4~30.6；I²=73%）。
最常见的所有等级不良事件为吞咽困难(30.0%；95%CI 18.7~44.5)和恶心(24.9%；11.8~45.3)；
最常见的3级或以上不良事件为淋巴细胞减少(10.3%；4.5~21.8)和吞咽困难(8.8%；4.2~17.5)。
讨论
该研究对当前临床试验进行了全面回顾，总结了PD-1或PD-L1抑制剂与免疫治疗、化疗、靶向治疗或放疗联合使用的方案，其中最常见的方案是联合CTLA-4抑制剂、铂类双药细胞毒药物、VEGF轴抑制剂和立体定向放射治疗。该荟萃分析显示，联合治疗的毒性特征比抗PD-1或抗PD-L1单药治疗的发生率更高。
关于基于癌症类型的亚组分析，免疫治疗联合化疗、联合靶向治疗和联合放疗在不同癌症类型之间不良事件的总体发生率无显著差异。然而，在与免疫治疗联合的方案中，与黑色素瘤和泌尿系统肿瘤相比，肺癌的所有级别和3级或以上不良事件的风险较低。在肺癌亚组中，很大比例的患者（9项试验中的6项）在双重免疫检查点抑制前接受过化疗，鉴于化疗药物可以通过其对免疫细胞的抗增殖作用发挥免疫抑制作用，推测肺癌亚组化疗的预处理可能促进了较低的基线免疫活性。因此肺癌患者可以更好地防止免疫过度激活，不良事件的发生率较低。
在荟萃分析时，对化疗联合、靶向治疗联合和免疫治疗联合进行了间接的两两比较，以确定差异是否显著。结果显示，化疗联合治疗的不良事件风险可能最高。
结论
该研究总结了基于PD-1和PD-L1抑制剂联合治疗的常见治疗相关不良事件特征和治疗相关死亡的详细原因。化疗联合治疗的不良事件风险高于靶向治疗联合治疗和免疫治疗联合治疗。不同组合的毒性特征具有不同的特征。对PD-1和PD-L1抑制剂为基础的联合治疗中不良事件的综合分析可作为临床参考，并可能有助于临床实践。
Zhou XX, Yao ZR, Bai H, et al. Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitor-based combination therapies in clinical trials: a systematic review and meta-analysis；DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00333-8
排版编辑：Mathilda
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