BRAF V600E突变肠癌是肠癌中的治疗难点。当BRAF抑制剂“单点”治疗BRAF V600E突变肠癌失败时，对EGFR通路的深入了解让我们意识到“从源头抓起“的重要性。从此抗EGFR+抗BRAF的核心地位确立。SWOG S1406、BEACON、ANCHOR CRC等研究再度引发对BRAF V600E突变肠癌治疗的热议。本文特邀解放军总医院白莉、韩春教授通过实例细述BRAF V600E突变肠癌治疗史，引古证今，拓宽转移性结直肠癌（mCRC）联合治疗之路。
解放军总医院肿瘤内科
北京肿瘤防治学会消化道肿瘤精准治疗委员会主任委员
中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（CSCO）理事
中华医学会肿瘤分会胰腺癌专业委员会常委
CSCO胃癌专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT委员会常委
抗癌协会大肠癌专委会常委
解放军总医院肿瘤内科
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会委员
中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员
北京乳腺病防治学会姑息与康复专业委员会委员
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
肿瘤负荷大，进展迅速——VIC方案转化治疗
患者女性，58岁，ECOG评分2分。2019年2月以腹痛、大便性状改变起病。肠镜（2019年4月9日）示：距肛门齿状线40cm处见巨大不规则隆起凹陷，边界不清，堵塞大部分肠腔，表面充血糜烂，镜身未能通过。病理示：（距肛门齿状线40cm）结肠粘膜，腺癌，中-低分化，浸润肌组织。查腹部MRI可见肝内多发占位（图1a）。 肺及盆腔增强CT未见明确转移。病理免疫组化：Ki67（+50-75%），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+）。基因检测KRAS、NRAS基因未见突变，BRAF基因 exon15 c.1799T>A突变，MSS。经多学科讨论（MDT）认为此时无法手术切除，建议药物治疗。患者ECOG评分2分，肿瘤负荷大，进展迅速，故给予VIC方案（西妥昔单抗600mg+伊立替康240mg +维莫非尼720mg口服，Bid），2周为一周期，共8周期治疗。疗效评价：部分缓解（PR）（图1b）。不良反应为白细胞减低1级。
图1. 肝脏MRI示肝转移灶变化 a. 基线影像：多发肝转移 b. VIC方案化疗疗效评估：肿瘤明显缩小，评效PR
VIC转化治疗后成功手术，三药加靶向治疗后进展
8周期VIC方案后，再次MDT讨论。外科认为此时可以考虑同期行原发灶+肝转移灶根治术，并可以在术中探查+肝脏超声，进一步确定肝转移结节情况。肿瘤内科考虑鉴于BRAF突变生物学行为较差，可以转入维持治疗，如继续稳定，再考虑手术治疗。与患者及家属充分沟通，患者及家属手术意愿强烈，在与患者及家属充分交待预后及风险后，选择立刻手术。
2019年11月13日行腹腔镜辅助左半结肠切除、肝脏转移癌切除、肝脏转移癌射频消融、胆囊切除术。术后病理示：结肠溃疡隆起型中分化腺癌，可见神经侵犯及脉管内癌栓，肿瘤大小为3cm×2.5cm×1cm，癌组织侵犯肠壁浆膜下层，（上、下切缘）未见癌。肠周淋巴结见转移癌（2/15）。免疫组化结果：HER-1（EGFR）（+），MSH6（+65%），MSH2（+70%），PMS2（+75%），MLH1（+75%），HER-2（2+）。分子病理检查结果：KRAS（未见突变），BRAF V600E 突变，NRAS（未见突变），PIK3CA（未见突变）。术后1月余复查肝脏MRI提示疾病进展（PD）。考虑患者一般状况良好，给予贝伐珠单抗+奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶方案化疗5周期。病情稳定，给予贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗2周期。疗效评价PD（图2）。
图2. 腹部CT（2020年6月）肝转移灶增多增大，疗效评价PD
双靶再挑战，疗效一度达PR
2020年7月给予患者西妥昔单抗+维莫非尼治疗，3周期疗效评价为PR（图3a），7周期疗效评价PD（图3b）。换用瑞戈非尼联合PD-1治疗。
图3. 肝脏MRI示疗效变化 a. 3周期西妥昔单抗+维莫非尼治疗后肝转移灶明显减小，部分消失 b. 7周期后肝转移灶明显增大
BRAF V600E突变肠癌，少见突变大有不同
随着对分子生物标志物认识的不断深入，精准治疗为晚期结直肠癌（mCRC）患者带来明显的生存获益。结直肠癌（CRC）的发生与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径高发突变相关，如KRAS和NRAS突变发生率约50%，KRAS/NRAS检测广泛应用于临床指导靶向药物筛选。BRAF是EGFR通路中重要的信号分子，突变发生率约8%~12%。BRAF突变会诱导下游基因的自激活，从而引起肿瘤细胞生长，增殖加速。目前发现的BRAF基因突变有近百种类型，但90%以上为BRAF V600E突变。研究发现BRAF V600E突变肠癌常见于老年女性、右半肠癌、低分化、易发生腹膜后和远处的淋巴结转移，预后相对较差。BRAF V600E突变mCRC一直是结直肠癌治疗中的难点，化疗相对不敏感，常规化疗只有4~6个月的无进展生存（PFS）[1]，预后较差，肿瘤进展迅速。
BRAF V600E突变肠癌靶向治疗一波三折，柳暗花明
精准治疗时代的到来让靶向治疗一路披荆斩棘，进展迅速。但BRAF V600E突变肠癌的靶向之路并不顺利。不同于其他肿瘤，虽然BRAF V600E靶点精准，但对于BRAF V600E突变肠癌5%的有效率令人失望。阻断BRAF后，EGFR通路负反馈调节让治疗思路产生了从“点”到“面”的变化。联合治疗成为必然之路。
2020年11月SWOG S1406研究[2]在Journal of Clinical Oncology发文，这是一项开放标签、随机、II期研究，旨在评估西妥昔单抗+伊立替康±维莫非尼对BRAF V600E突变肠癌的疗效。106例经治的BRAF V600E突变mCRC患者，随机接受西妥昔单抗+伊立替康±维莫非尼（960mg口服，每日2次）治疗。结果显示联合维莫非尼治疗组（VIC组）主要研究终点PFS显著延长（4.2个月 vs 2.0个月，HR=0.50，P=0.001），两组缓解率分别为17%和4%（P=0.05），疾病控制率（DCR）分别为65%和21%（P＜0.001）。双靶联合伊立替康可以给BRAF V600E突变mCRC带来显著获益。
EGFR通路是晚期肠癌被证实的驱动基因的信号通路，那么抗EGFR治疗应该仍是基础，把BRAF靶点阻断后还要再回到源头，需要从上游来阻断EGFR通道，所以VIC方案取得了成功。在这个基础上再进一步的研究，发现如果同时阻断更下游的MEK通路可能效果更好，这就是第二类精准治疗模式-BRAF抑制剂+Mek抑制剂+EGFR单抗。
2018年Cancer Discovery发表Ryan B. Corcoran等人的研究结果[3]，该研究旨在评估是否BRAF和EGFR抑制剂达拉非尼+帕尼单抗，联合或不联合MEK抑制剂曲美替尼，更好地抑制MAPK通路可改善治疗疗效。研究共入组142例BRAF V600E突变结直肠癌患者。结果显示，确认的缓解率在达拉非尼+帕尼单抗组、达拉非尼+帕尼单抗+曲美替尼组、帕尼单抗+曲美替尼组分别为10%、21%、0。治疗前和治疗期间活检组织的药效学分析显示，达拉非尼+帕尼单抗+曲美替尼治疗疗效与MAPK抑制增加相关。游离DNA分析显示，治疗疗效与疾病进展时出现的KRAS和NRAS突变相关。虽然这个研究看到了三药靶向联合方案提高了对MAPK的抑制性，但是总生存（OS）并没有较抗BRAF抑制剂+抗EGFR两药方案延长。再次说明抗EGFR+抗BRAF的核心价值。
无独有偶， BEACON研究[4]更新数据也印证了抗EGFR+抗BRAF的核心价值。BEACON研究是一项随机Ⅲ期研究，在BRAF V600E突变mCRC患者中评价三联Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗和二联Encorafenib+西妥昔单抗对比标准治疗（伊立替康+西妥昔单抗或FOLFIRI+西妥昔单抗）的疗效和安全性。主要终点是三联组与对照组OS和客观缓解率（ORR）。与对照组相比，三联组和二联组均改善患者OS。接受三联（n=224）中位OS为9.3个月，对照组（n=221）中位OS为5.9个月，死亡风险降低40%。二联（n=220）中位OS为9.3月，相比对照组死亡风险下降39%。三联组ORR为26.8%，二联组为19.5%，对照组为1.8%。不良事件与既往分析一致，三联组、二联组和对照组的3级不良事件发生率分别为65.8%、57.4% 和 64.2%。虽然三药和二药靶向联合对总生存的改善均非常突出，但两药联合方案安全性更优，因此二药方案Encorafenib+西妥昔单抗获美国FDA和EMA批准。另外，今年WCGIC会议上报道的ANCHOR CRC研究[5]同样证实，在既往未接受过治疗的的BRAF V600E突变的mCRC中，Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗使接近一半的患者疾病缓解（ORR=47.5%），大多数患者疾病得到控制（DCR=88%），中位OS达到17.2个月。
精准治疗个体化，理论与实践相结合
VIC快速缩瘤，降低瘤负荷
回到我们的病例，在实战病例中必须结合我国国情。NCCN指南推荐抗EGFR+抗BRAF的精准治疗方案，CSCO指南做出任何治疗推荐都会考虑到药物在中国的可及性，所推荐药物需要是国内正式上市的药物。VIC方案兼顾化疗与靶向，覆盖EGFR及BRAF V600E，既没有三药强烈化疗的不良反应，又具有西妥昔单抗较高ORR的优势。本例携带BRAF V600E突变患者，初始潜在可切除，但ECOG 2分，难以耐受三药方案，潜在可切除亟需高ORR的方案，因此给予VIC方案治疗。事实证明8周期治疗疗效达到PR，不良反应仅有1级白细胞减低。达到了预期目的——快速缩瘤且维持患者体力状态。
BRAF V600E突变化疗难，三药效果不理想
术后病理中神经侵犯及脉管内癌栓、癌组织侵犯肠壁浆膜下层、肠周淋巴结转移等均提示患者高复发转移风险。术后1月余患者疾病进展，但此时患者瘤负荷减小，体力状态得到改善，三药＋贝伐珠单抗也是指南推荐的标准治疗方案。无论是TRIBE研究的亚组分析还是今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中公布的FIRE-4.5研究[6-7]均显示，三药化疗+贝伐珠单抗可能对于BRAF V600E突变转移性mCRC患者有效，但不幸的是，本例患者三药化疗联合贝伐珠单抗疗效并没有维持很久，也验证了BRAF V600E突变型mCRC对化疗的不敏感。
基因检测为依据，重启靶向治疗仍有效
术后分子病理检查结果显示KRAS、NRAS 未见突变，BRAF V600E突变依然存在，为后线重启西妥昔单抗+维莫非尼提供了支持。事实证明重启西妥昔单抗+维莫非尼后3周期，患者疗效依然达到PR。这也提示我们，虽然肿瘤存在异质性，或者治疗干扰后肿瘤基因会发生改变，但只要靶点存在，重启靶向治疗依然有效。
西妥昔单抗作为目前我国上市的唯一的抗EGFR人/鼠嵌合IgG1单克隆抗体，在肠癌治疗中，无论是一线还是二线治疗，与化疗联合均能给患者带来显著获益。与BRAF抑制剂的联合更是为BRAF V600E突变型mCRC带来新的希望。与免疫联合也在进一步探索之中。西妥昔单抗开创了基于RAS检测筛选EGFR单抗优势人群的先河，是临床试验及临床实践中践行以生物标志物为指导精准治疗的经典范例。
[1] Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study [J]. Lancet Oncol, 2015,16(13): 1306-15.
[2] Kopetz S, Guthrie KA, Morris VK, et al. Randomized Trial of Irinotecan and Cetuximab With or Without Vemurafenib in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (SWOG S1406) [J]. J Clin Oncol, 2020.
[3] Corcoran RB, André T, Atreya CE, et al. Combined BRAF, EGFR, and MEK Inhibition in Patients with BRAFV600E-Mutant Colorectal Cancer[J]. Cancer Discov, 2018, 8(4): 428-443.
[4] Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E– Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol, 2021,39:273-284.
[5] Eric Van Cutsem, Julien Taieb, Rona Yaeger, et al. ANCHOR CRC: a single-arm, phase 2 study of encorafenib, binimetinib plus cetuximab in previously untreated BRAFV600E–mutant metastatic colorectal cancer. 2021 WCGIC.
[6] Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1306-15.
[7] Stintzing S, Heinrich K, Tougeronet D, et al. Randomized study to investigate FOLFOXIRI plus either bevacizumab or cetuximab as first-line treatment of BRAF V600E-mutant mCRC: The phase II FIRE-4.5 study (AIO KRK-0116). 2021 ASCO, Oral abs 3502.
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