审校：贾友超
滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的惰性淋巴瘤，病程较长。尽管目前针对FL有很好的治疗方案，但约10%-20%的患者会发生疾病早期进展（诊断后两年内），这些患者的预后欠佳，5年总存活率为37%-50%。早期进展和较差的预后在很大程度上是由于早期转化事件；但转化本身并不能解释患者之间观察到的所有临床异质性和生存差异。此外，FL高危患者群体也可以利用PET 扫描功能成像和血浆循环游离肿瘤细胞DNA进行评估。本文对目前诊断高危FL的生物标志物进行了整理，帮助临床医生将这些快速演变的预后模型整合到临床实践中，以期对患者进行风险分层治疗并改善预后。
关键词 滤泡性淋巴瘤 高危疾病 复发
河北大学附属医院肿瘤内科副主任
淋巴瘤亚专业负责人
河北大学硕士生导师
作为Sub-I参与多项国内外临床试验
河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员
2017年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医生
引言
滤泡性淋巴瘤(FL)是由获得性t(14；18)的前体B细胞起源的淋巴结生发中心发生淋巴瘤。FL是在美国和欧洲最常见的惰性淋巴瘤，每年每100,000 人中大约有2-4人发病，发达国家FL发病率呈上升姿态，这表明环境因素可能会影响病理学和遗传易感性。FL存在临床和生物学异质性，罕见的FL亚型（包括儿童型和十二指肠型FL变异）具有不同的临床表现，约20%患者预后不同。
FL临床行为通常为惰性，80%的患者在标准化化学免疫治疗后可以长期控制疾病，然而20%患者发生早期进展，预后不佳（5年生存率[OS]为35%-50%）。另一部分患者对抗CD20抗体和烷化剂均无效(所谓的“双重难治性”)，随时间的推移不断复发或向侵袭性组织学转化。这些病人不具有病程长的特点（FL患者平均OS接近20年），由于更具侵袭性的临床表型和较差的预后，称为“高危”。
早期识别高危FL患者旨在最大限度地降低死亡风险、恶变（组织学转化）和降低治疗反应持续时间以减轻痛苦和发病率。本综述了讨论当前存在的和正在研究中的识别高危FL的生物标志物。
目前识别高危患者的生物标志物
尽管目前已有完善的临床计量表和分子分类器，但这些工具的精确使用仍不完善，因为它涉及到诊断或复发时的治疗选择。当讨论生物标志物及其用于识别高危患者亚群时，需要明确预后标志物和预测标志物的区别。预后生物标志物评估特定预后的风险，例如疾病进展或死亡，可以帮助开发风险适应治疗；预测性生物标志物与特殊治疗方法下的特定临床反映的有或无有关。因此，通过预测性生物标志物增强识别特定疗法下的临床反映。FL中最完善的预后指标包括临床评估量表（如 FLIPI 或 FLIPI-2）、组织学差异（如分级）、疾病特异性标志物（如肿瘤负荷和分期）以及肿瘤动力学指标（如疾病早期进展（POD24））。分子标志物(如存在体细胞突变）,以及FL肿瘤微环境内、外基因的差异性表达作为疾病预后的关键性因素受到广泛关注。许多研究已经证明，治疗结束时PET的功能成像也可以预测PFS和OS，与治疗无关。
临床风险量表
FLIPI 包括患者治疗前的五个特征（淋巴结部位、LDH、年龄 > 60 岁、III-IV期和HGB<12g/dl)，它也对900多名的接受化疗（无免疫治疗）的低级别FL患者根据低、中风险或高风险与5年和10 OS的预后具有很强的预测性（表1）。研究显示高危FLIPI患者的治疗失败时间（2年67%）比中危和低危组FLIPI患者（分别为90%和92%）更短。另一项研究在近70%的利妥昔单抗治疗患者中观察到与中危FLIPI组相比，高危FLIPI组的OS风险比更高。
FLIPI2评分是另一种加入额外的参数（如增加β2-微球蛋白（B2M）和骨髓受累）预测 PFS的方法，与FLIPI具有类似的预测能力。当试图专门识别带有POD24的患者时，FLIPI和FLIP2的识别比较局限； Jurinovic 等人提出了一份具有70%至78%的敏感性和56%–58%的特异性的报告，表明POD24患者之间的异质性未能充分被该预后指数捕获。
其他临床指标通过使用仅包含骨髓受累和B2M水平的简约方式来识别高危患者。PRIMA-PI 最初包括PRIMA研究的患者，这些患者接受化学免疫疗法治疗，伴或不伴有利妥昔单抗维持治疗。高危患者的B2M升高超过3mg/L，5年PFS仅为37%。RELVANCE 研究使用来那度胺验证了PRIMA-PI在非化疗方法中的效用，在北欧淋巴瘤组研究中使用了利妥昔单抗和干扰素。尽管PRIMA-PI无法彻底区分接受来那度胺治疗的患者，但确定老年高危组具有更短的OS和治疗失败时间。并且他们发现与FLIPI相比风险分层有所改善，尤其是在60岁以上的患者中。
FLEX评分是从GALLIUM试验(NCT01332968)的患者开发的，与FLIPI、FLIPI-2和PRIMA-PI相比，这种新的预后模型能识别高危患者，主要终点是PFS但同时评估了OS和POD24的风险。它包括9个临床因素（男性、最高四分位数的直径之和、3A级组织学、>2 个结外部位、ECOG PS > 1、血红蛋白 <12 g/dl、B2M 升高、LDH 升高和 外周血自然杀伤细胞绝对计数 <100/μl)。
该模型在 SABRINA 试验（NCT01200758）（皮下利妥昔单抗 Vs.静脉利妥昔单抗作为一线治疗）中得到验证。 低危患者存在0~2个影响因素；高危患者存在3~9个影响因素。高危患者的3年PFS为86%，低危患者为68%。通过使用FLEX，高危评分预测POD24的敏感性为60%，而FLIPI和FLIPI-2为53%，PRIMA-PI为69%。FLEX对POD24的特异性为68%，而FLIPI和FLIPI-2的特异性为59%，PRIMA-PI的特异性为47%（表 1）
与其他常用的临床预后量表相比，FLEX 似乎在预测POD24方面具有更高的准确性，尤其是在与新型免疫疗法组合时。FLEX是在接受苯达莫司汀和obinutuzumab方案治疗的患者中的第一个FL预后评分。
表一 滤泡性淋巴瘤的预后评估表
肿瘤微环境对识别高危 FL 的影响
FL 肿瘤细胞微环境（肿瘤微环境 [TME]）是FL肿瘤发生和临床表现的关键影响因素。2004年，白血病和淋巴瘤分子分析项目评估了两种基因表达组合预测生存的能力，其中T细胞和巨噬细胞中基因表达增加预后更佳(相对死亡风险0.15)。相比之下，巨噬细胞或树突状细胞基因表达增加，具有更高的疾病风险，预后不良（相对死亡风险为 9.35）。Kridel等人报道了在接受R-CVP治疗而不接受R-CHOP治疗的患者中CD163+巨噬细胞对预后的不利影响。
为了确定 TME 在预测 POD24 风险中的作用，Tobin等人发现某些免疫标志物（包括PDL-2、TNF-α、CD4和 CD68）的低表达均与不良预后相关；最具有特异性和敏感性的特异性标志物是PD-L2，他们将PD-L2表达分为“免疫浸润高”和“免疫浸润低”。PD-L2是一种广泛存在于肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫检查点。为了定位其分布，他们进行了流式细胞术并通过PCR量化了PDL2的表达，发现PD-L2基因表达存在于肿瘤微环境中的CD20+肿瘤细胞和非CD20+细胞中。然而，CD20+细胞中PDL2的比例较低。与免疫浸润高的表型相比，免疫浸润低的表型中所有免疫细胞的表达均较低。在检测免疫浸润和POD24的相关性时，他们发现POD24在免疫浸润低的表型更加丰富，低PD-L2近50%的患者有POD24存在，而高PD-L2的患者为16%，可以得出结论是低PD-L2患者与富含POD24患者交叉性较高。
体细胞突变、基因表达谱和临床病理模型
GLSG 的研究人员创建了一个临床基因风险模型（m7-FLIPI），旨在对接受一线化学免疫治疗前的患者进行更准确的风险预测。他们从福尔马林的预处理活检组织中进行深度DNA测序，来分析151例滤泡性淋巴瘤样本中基因的突变改变，并将74个基因提炼为7个基因，这些基因的非沉默突变发生在10%或更高的变异等位基因频率上，并将这些与高危FLIPI状态和ECOG相结合。其中包括增加发展风险的基因，如EP300、FOX01、CREBBP、CARD11，以及降低发展风险的基因，如EZH2、ARID1A和MEF2B。累积风险分数是通过在多变量分析中结合这些基因的相对权重来计算的，以预测FFS。m7-FLIPI评分用于识别POD24时仅能捕捉50%的高危患者。POD24-PI的提出旨在提高 m7-FLIPI 在早期进展患者的敏感性和特异性，该模型仅包含三个基因（EP300、FOX01和EZH2）、PS评分和 FLIPI 评分。POD24-PI在识别 POD24患者方面更敏感，但因特异性较低故未优于其他指标。
Bio-FLIPI，将滤泡内CD4的表达与FLIPI相结合，以提高具有早期治疗失败风险的FL患者的识别。Mondello 等人 使用组织基因芯片对 496名患者进行了CD4、CD8、FOXP3、CD32b、CD14、CD68、CD70、SIRPa、TIM3、PD-1 和 PDL1的评估。他们发现CD4、CD8、FOXP3、PD-1和SIRPα与早期治疗失败的风险相关，随后在验证组中进行了评估，但在多变量分析中，只有滤泡内CD4表达仍然显着。滤泡内缺乏CD4表达被认为与早期更高失败风险相关。随后BioFLIPI将CD4滤泡内表达和FLIPI结合成一到四的等级并与早期失败风险相关。此外，Huet等人识别出了23个与TME和B细胞生物学相关的基因。这些基因与疾病进展密切相关。进一步调整FLIPI等临床预后评分工具、利妥昔单抗的维持使用、维持基因的预测功能。这种方法对于预测POD24具有43%的敏感性和79%的特异性。
基于PET功能成像生物标志物
FL 疾病负荷的代谢评估是一线化学免疫治疗后的护理标准。不论采用何种治疗，达到5分制(REF)的完全代谢反应对预后有很高的预测作用。一项对接受三项前瞻性临床试验的欧洲患者的综合分析表明，一线治疗后 PET 扫描阳性（Deau ville 评分为4或5）可高度预测PFS和OS。总代谢肿瘤体积（TMTV）越来越受到关注，在诊断时高TMTV（cutoff值为 510 cm3或更大）与不良预后有关。当与循环肿瘤细胞和细胞游离DNA 结合时，TMTV在诊断方面也与较差的PFS相关。
对未来提前识别高风险FL的期待
生物标志物在临床实践中的应用
目前有多种基于临床、分子、临床病理和功能成像产生的生物标志物，可以在诊断时将 FL 患者分为几个风险组。这些工具尚未告知如何更好地治疗患者，是应用的重要限制。一个有前景的方法可能涉及循环肿瘤或游离细胞的DNA进行微小残留病变 (MRD) 检测。Delfaue-Larue 等人其与 TMTV 结合使用，以确定有不良预后风险的FL患者组（4年PFS为65%）。其他几项研究显示了化疗免疫治疗后MRD评估的价值，将其作为治疗结果的高预后指标，另外一些研究也确定高水平的循环肿瘤DNA与不良的PFS相关。
预测标记物的使用与精确、与风险相适应疗法的设计与开发相关。 EZH2增强子的功能获得突变发生在大约 20% 的个体中，与 FL 的良好预后相关。首个EZH2口服抑制剂tazemetostat最近被FDA批准用于具有 EZH2 突变的 FL 患者或没有其他治疗选择的患者。FL诊断样本中的EZH2突变是良好的预后标志；且似乎与治疗的反应相关。一项研究中，与野生型 EZH2 患者相比，携带 EZH2 突变的患者具有更高的ORR（69%（携带） vs 35%（野生））。此外，Jurinovic 等人发现，与基于苯达莫司汀的治疗相比，一线中 CHOP 或 CVP治疗的EZH2 突变的患者具有更长的 PFS。
我们期待有机会通过对 FL 患者使用精确方法来进行风险适应治疗。在各种研究的帮助下是有望实现的。
Casulo C. Upfront identification of high‐risk follicular lymphoma. Hematological Oncology. 2021;39(S1):88–93. https://doi.org/10.1002/hon.2852
排版编辑：Mathilda
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