2021ASCO会议已经结束。在结直肠癌领域有120篇摘要发布，其中有8个口头报道，主题主要包括免疫治疗、三药联合靶向治疗、维持治疗、抗HER2治疗，以及后线治疗新方案探索等。除口头报道外，壁报展示环节中的部分研究也受到了广泛关注，其中包括西妥昔单抗再挑战联合Avelumab用于转移性结直肠癌（mCRC）后线治疗的CAVE研究。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院的张哲教授对CAVE研究的更新报道做详细解读。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
中国抗癌协会（CACA）精准治疗专业委员会 青年委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
主要从事肿瘤分子靶向治疗、免疫治疗和耐药领域的基础、临床和转化性研究
参与国家“十一五重大攻关计划分课题：分子靶向药物评价平台的建设”、“十二五科技重大专项：国际标准抗肿瘤新药临床试验平台建设”等重大专项科研项目，并主持国家自然科学基金面上项目、上海市自然科学基金项目
先后在国内外发表研究论文20余篇，代表性研究成果发表于“Clinical Cancer Research”，“BMC Medicine”，“Oncotarget”等国际知名学术期刊
参与完成“胃癌发生发展的分子机制研究与临床治疗新策略的建立和应用”项目，荣获中华人民共和国教育部“科学技术进步奖二等奖”
CAVE研究简介
CAVE研究是一项单臂、多中心的Ⅱ期研究，旨在评估后线应用西妥昔单抗再挑战联合Avelumab在先前接受过至少两线标准治疗失败的RAS 野生型（WT）mCRC患者中的疗效与安全性[1]。研究在意大利进行，主要终点是总生存期 (OS)，次要终点是根据RECIST 1.1评估的总缓解率 (ORR)，无进展生存期 (PFS)和安全性。研究主要入组先前接受过二线及以上标准治疗失败的RAS WT mCRC患者，从2018年至2020年，共有77例患者入组，67%的患者先前接受过2线治疗，33%的患者先前接受过≥3线治疗（均接受过抗EGFR治疗）。入组患者接受Avelumab 10 mg/kg Q2W静脉输注1小时+西妥昔单抗400mg/m2 静脉输注2小时（首次），随后西妥昔单抗250 mg/m2 Q1W静脉输注1小时，直至病情进展或出现不可接受的毒性。
在2020年ESMO 上CAVE已经报道了初步结果，当时中位OS（mOS）为13.1个月（图1），而此次ASCO中最终的结果mOS更新为11.6个月（95%CI：8.4-14.8）；中位PFS（mPFS）为3.6个月（95%CI: 3.2-4.1）；ORR 6%，DCR 65%。其中，值得注意的是患者中95%为左半结直肠癌，92%为微卫星稳定（MSS）。
图1. 2020 ESMO大会CAVE研究OS结果
在2020年ESMO报道中，也探索了使用ctDNA检测进行疗效预测，进一步确定了西妥昔单抗联合Avelumab治疗的有效性，在ctDNA RAS/BRAF 野生型 mCRC患者中疗效更好，mOS达到16.1个月，mPFS达4.3个月，DCR达到73%，并且在39%的患者中PFS超过6个月。
而在这次ASCO 报道中，进一步探索了皮肤毒性和疗效的关系[2]。在33例发生2-3级皮肤毒性（ST）的患者（ST 2-3）中DCR为81.8%，而在44例只发生0-1级皮肤毒性的患者（ST 0-1）中DCR仅为52.3%。PFS的分析结果显示，ST G0-1组为3.4个月（95%CI: 2.7-4.2），ST G2-3组为4.6个月（95%CI：3.4-5.7）（HR=0.49, 95% CI：0.3-0.8, P=0.004）(图2)，OS的结果与PFS一致，ST G0-1组为8.2个月（95%CI：5.6-11），ST G2-3组为17.8个月（95%CI：14.9-20.7）。
图2. 2021 ASCO公布CAVE研究中，不同等级皮肤毒性患者的PFS结果
靶向联合免疫治疗模式在MSS mCRC中的探索
在MSS mCRC的免疫治疗策略探索中，靶向药物联合免疫治疗是重要的探索方向。除了大家熟知的抗血管生成药物联合PD-1/L1抗体以外，抗EGFR单抗联合PD-1/L1抗体同样值得关注。除了上述CAVE研究，采用相同策略的AVETUXIRI 研究结果也非常值得期待。在2021年ASCO GI中报道了AVETUXIRI Ⅱ期研究的中期分析结果[3]，该研究主要入组了标准治疗的失败的难治性MSS mCRC患者，接受西妥昔单抗+伊立替康+Avelumab治疗，研究根据RAS突变状态分为队列A（RAS WT）和队列B (RAS MUT)，主要研究终点ORR。第一阶段研究结果显示：RAS WT组ORR为30%，达到预先设定的阈值，继续进行第二阶段研究。RAS MUT组中没有观察到PR，但RAS WT和RAS MUT两组的DCR分别为60%和61.5%，PFS分别为4.2个月和3.8个月，OS分别为12.7个月和14.0个月。6个月PFS率分别为40.0%和38.5%，12个月OS率分别为53.3%和57.7%。因为RAS MUT组较好的DCR、PFS和OS结果，研究增加了队列C，该组患者为RAS MUT的mCRC，并且以PFS为终点。
对比使用抗血管生成药物联合PD-1/L1后线治疗MSS mCRC的研究结果，例如应用瑞戈非尼联合PD-1/L1单抗的REGOMUNE[4]，REGOTORI[5]，REGONIVO[6]研究，以及应用呋喹替尼联合信迪利单抗的Ib期研究[7]（结果汇总见表1），采用西妥昔单抗联合PD-1/L1单抗在RAS野生型MSS肠癌的后线治疗中，也取得6%-30%左右的ORR，60%左右的DCR，3-4个月的PFS，以及1年左右的OS。因此，以Avelumab为代表的免疫治疗联合西妥昔单抗治疗策略，可能是RAS野生型MSS肠癌后线治疗的一个新选择。
表1. 研究结果汇总
不同靶向免疫联合治疗模式的可能机制
靶向联合免疫治疗的协同作用机制尚不完全明确，却不尽相同。例如，以瑞戈非尼为代表的抗血管生成药物，主要是通过抑制VEGFR信号介导的Treg细胞[8]，以及CSF1R信号介导的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的活性[9]，从而改造免疫微环境，为PD-1抗体激活的杀伤性T细胞更好的发挥作用创造条件。
而以西妥昔单抗为代表的IgG1型抗体，除了直接抑制肿瘤细胞EGFR生长信号通路，介导肿瘤细胞凋亡，还可以激活NK细胞介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）效应，触发肿瘤细胞的免疫原性死亡（ICD），从而增加免疫治疗的抗肿瘤活性[10]。同时西妥昔单抗还可以富集较多的CD8+的T 淋巴细胞，以增加免疫点抑制剂的疗效[11]，因此西妥昔单抗与免疫检查点抑制剂的联合治疗具有协同作用的理论依据。
与此同时，抗体介导的免疫协同效果，可能并不完全依赖于EGFR通路的阻断作用，而更多的是激活ADCC效应与T细胞免疫之间的协同作用。例如在AVETUXIRI研究中，虽然观察到RAS野生型的患者取得更好的客观反应率，但对于RAS突变的患者，同样具有与RAS野生型疗效相当的DCR，PFS，以及长期的生存。
笔者也在自己的临床实践中，也观察到一例接受过含有西妥昔单抗的多线标准治疗失败的RAS野生型MSS的肠癌患者，后线再次应用西妥昔单抗联合PD-1单抗治疗，取得了PR的疗效，肺转移和胸膜转移明显退缩(图3)，而更有意思的是，该患者靶向免疫治疗前检测到NRAS继发突变。
图3. 患者西妥昔单抗+PD-1单抗+伊立替康治疗C4后，双肺多发结节部分较前缩小，左侧胸膜下多发转移较前缩小，左侧胸腔积液较前减少，压迫性肺不张较前好转。疗效评价，PR。
启示与展望
CAVE研究是一个单臂非随机的II期临床研究，仍然需要扩大的III期随机对照试验进行验证。但与AVETUXIRI研究一道，为晚期MSS肠癌的免疫治疗，提供了一个崭新的联合治疗策略和探索方向，为MSS肠癌的免疫治疗再次打开一个缺口，让我们共同期待后续研究的结果，为晚期肠癌的后线治疗提供新的选择。
往期回顾
第一期：【爱肠学院 2021 ASCO 】BRAF V600E突变肠癌一线治疗未来可期—— BREAKWATER研究设计解读
[1] Giulia Martini, et al. 2021 ASCO abs 3578.
[2] Erika，et al. 2020 ESMO abs 2993.
[3] Marc Van，et al. 2021 ASCO GI abs 80.
[4] Sophie Cousin CAB, et al. 2020 ASCO. Abs 4019.
[5] Wang F, et al. 2020 ESMO. Abs 433P.
[6] Fukuoka S, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020 Jun 20;38(18):2053-2061. doi: 10.1200/JCO.19.03296. Epub 2020 Apr 28. PMID: 32343640.
[7] Ye Guo，et al. 2020 ASCO. abs 2514
[8] Shota Fukuoka, et al. 2019 ASCO. Abs 2522
[9] Hoff S, et al. Immunomodulation by regorafenib alone and in combination with anti PD1 antibody on murine models of colorectal cancer.Ann Oncol 28:v403-v427, 2017
[10] Ferris RL, et al. Rationale for combination of therapeutic antibodies targeting tumor cells and immune checkpoint receptors: Harnessing innate and adaptive immunity through IgG1 isotype immune effector stimulation. Cancer Treat Rev. 2018 Feb;63:48-60. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.11.008. Epub 2017 Dec 2. PMID: 29223828; PMCID: PMC7505164.
[11] Kubach J, et al. IgG1 anti-epidermal growth factor receptor antibodies induce CD8-dependent antitumor activity. Int J Cancer. 2015 Feb 15;136(4):821-30. doi: 10.1002/ijc.29037. Epub 2014 Jun 26. PMID: 24947844.
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