靶向治疗与免疫治疗的迅猛发展，极大丰富了肝癌多学科诊疗模式（MDT）的内涵。在各种治疗手段日益丰富的今天，如何更好地进行肝癌的全程管理成为了当下的研究热点。【肿瘤资讯】特别邀请到北京大学国际医院副院长梁军教授、山东省立医院许世峰教授、中国医学科学院肿瘤医院杨正强教授、海军军医大学附属第三医院（东方肝胆医院 ）仇金荣教授、复旦大学附属肿瘤医院倪淑娟教授、南京鼓楼医院沈洁教授就肝癌免疫治疗的热点和难点问题进行访谈。
访谈主题
免疫新疗法，推动肝癌MDT全程管理走向新高度
多方权衡，排兵布阵有原则
梁军教授：靶向治疗和免疫治疗的迅猛发展，极大地丰富了肝癌的治疗方案，尤其是靶向和免疫的协同作用已使 “T+A“（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）成为一线治疗的首选。在肝癌治疗药物和方案日益丰富的今天，一、二线治疗该如何排兵布阵？在考虑一线、二线优先级排序时，您会考虑哪些因素？
仇金荣教授：随着免疫与靶向药物的层出不穷，肝癌系统治疗已从唯一的靶向药索拉非尼发展为多种药物组合的选择。药物组合方案的选择需要依据治疗的目的进行决策，如果患者可进行转化性治疗，我们会选择更强力的组合方案，包括基于IMbrave150研究的具有高推荐等级的T+A治疗方案；在药物联合方案治疗的基础上，我们会考虑联合介入或放疗，以期实现最快速度起效，最大可能达成转化，提高可切除率。在二线治疗的排兵布阵上，对于更换靶向药物还是免疫药物目前证据不足；回顾性研究提示，更换靶向药物或许更好。如选择不同TKI药物，在药物作用机制上考虑，可能会有更好的治疗效果。
杨正强教授：大分子单抗与小分子TKI的不同毒副作用促使我们在临床一、二线药物选择时需要根据患者特点进行不同的抉择。对于晚期肝癌，治疗目的一是为了延长生存，此时需考虑患者肝功能耐受性；二是为了争取转化治疗的机会；三则需考虑长期治疗，即一线治疗耐药后有无合适药物替代；四需考虑经济因素。简而言之，对于肝癌患者需帮助其从一、二线治疗中快速获益，同时根据经济状况选择有效药物，因为肝癌患者的整体生存期较短，很多情况来不及考虑先TKI再序贯免疫联合治疗，在经济条件允许情况下优先选择疗效最好的药物，以免后续患者肝功能不能耐受，错过最佳治疗获益时机。
沈洁教授：对于相对晚期、不能手术切除的患者，我们更多地会考虑直接使用两药联合方案。目前指南中循证级别最高的便是T+A方案。经济因素也是决策的重要考量。由于贝伐珠单抗靶点相对单一，在前线使用则后续可有更多的TKI药物进行选择，患者仍有获益的可能。而一开始便应用TKI药物，再换用贝伐珠单抗可能基本无效。且贝伐珠单抗联合PD-L1单抗的不良反应发生率很低，在一线治疗时使用相对温和的介入或联合放疗，可对疾病进展后的二线治疗带来更大的发挥空间。我们更关注于综合治疗对患者带来的生存获益。
梁军教授：综上所述，对于一、二线治疗方案的排兵布阵，依据治疗目的进行治疗决策很重要，其次需根据患者自身状态进行选择。同时还需避免治疗方案带来的毒副反应，如蛋白尿、高血压等问题。而经济因素也是一个重要考量因素。
扬长避短，齐心协力提高患者生存
梁军教授：肝癌治疗强调多学科协作，强调局部与局部、局部与全身、全身与全身治疗的联合。免疫新疗法的出现，为多学科协作的MDT模式带来了哪些改变？
杨正强教授：肝癌治疗就像一条河流，处于上游的外科医生守护着患者让其避免滑落至中游。介入科医生守候在中游，而处于晚期阶段的患者则由处于下游的内科医生进行守护。在同一条河流或同一条战壕中，不同的防守部队延缓着患者的生存，避免其病情往下滑落。MDT诊疗模式让各学科医生可以各抒己见，发挥各自所长。介入治疗其实是一把好刀，可与外科治疗相互配合应用于肝癌的早期治疗。联合治疗的策略一定是为了给患者带来更多获益。
沈洁教授：中晚期肝癌其实很大程度上依赖于介入治疗，并在此基础上叠加其他治疗。但是，目前随着免疫性放疗和精准放疗的推广和普及，以TOMO等精准治疗为基础的放疗在肝癌的应用越来越广。放疗联合免疫治疗无疑为黄金搭档，放疗可以改善免疫微环境，促进肿瘤抗原释放等等，与免疫治疗联合具有1+1>2的效果。希望未来可以有更多相关支撑数据。虽说目前仍有很多需要探索的地方，但毋庸置疑，免疫治疗为肝癌治疗带来了强有力的武器，而其关键在于如何使用得更为科学、更为合理。
梁军教授：对于肝癌的MDT诊疗可概括为四个字，即扬长避短。所谓扬长，即不论与哪种方式进行联合，疗效均要1+1>2；而避短，意味着联合治疗的毒副反应不能叠加，这是总的原则。
正确认知，重视irAE管理
梁军教授：随着T+A方案的获批，免疫疗法在肝癌临床中的应用越来越广，对免疫治疗相关不良事件(irAE）的认识和处理也越来越熟练，在临床实践中，如何做好irAE管理，保障治疗的安全性，实现患者获益最大化？请谈谈您的临床实践经验?
仇金荣教授：irAE可发生于各系统，可谓层出不穷，防不胜防，因而需要医生一专多能，了解相关现象并邀请相应科室进行会诊。其二，需重视治疗之前各系统的基线检查，以便为后续诊疗提供对比。三则需要加强患者教育，因为多数治疗反应常发生在3个月内，此时患者多在家中。可借助便捷的多媒体等手段及时发现、及时处理。
许世峰教授：免疫联合治疗所带来的良好疗效有目共睹。整体而言，免疫联合治疗的副作用发生率相对较低，真正出现致死性免疫性肺炎、心肌炎或其他不可逆的免疫反应相对少见。在应对irAE时，找准基线非常重要。未来希望可以在基础研究上有所突破，或可找寻irAE的标记物，为免疫治疗提供参考。
杨正强教授：对于irAE，我们首先要重视它，但不要惧怕它。就日常使用而言，免疫药物相对化疗药、TKI类药物并无特别之处，相对而言较为安全。但对于严重irAE需给予足够认识。irAE的科普极为重要，对于医生而言，术业有专攻，在出现问题时能够及时发现并找到相应的专家进行鉴别和诊断很重要。在患者宣教上，要抓大放小，并不需要草木皆兵。对于严重并发症一定要重视，而对于非致命性的症状，则只要长期观察随访即可。在处理irAE时，需根据不同分级进行不同处理，而无需一遇irAE就立即停药。相信，随着大家对irAE认识的不断深入，对其处理也将越发得心应手。
梁军教授：对于免疫治疗，大家既看到了其疗效，又看到其相关不良反应。irAE涉及方方面面且千差万别，但有一基本原则便是要对irAE有所认知，即必须知道或预测可能会出现怎样的反应，并对其进行预防与治疗，形成闭环。2021年CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南已经更新，亦可为临床提供指导。
探索生物标记物，MDT助力精准个体化诊疗
梁军教授：肿瘤治疗已进入精准医学时代，精准病理诊断是精准治疗的前提，但HCC的诊断仍然以临床诊断为主，尚无基于精准诊断的精准治疗出现，也没有公认的疗效预测标志物。您认为，HCC精准治疗探索有哪些阻碍？未来可以有哪些探索的模式或方向？MDT模式下如何助力精准个体化治疗的探索？
倪淑娟教授：当前越发强调抗癌治疗的价值，尤其是风险获益比。对于肿瘤治疗除考虑疗效以外，还要考虑经济效益及其毒性，因而筛选出合适的生物标记物（biomarker）非常重要。在其他瘤种中，PD-L1是疗效预测标志，但实际上PD-L1表达检测受限于平台的不同，阳性率也各不相同，且抗PD-L1单抗的疗效并不与PD-L1表达呈正相关。而肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复（MMR）、微卫星不稳定性（MSI）等亦对检测平台有一定要求。在精准治疗的当下，在治疗前留取标本，进行穿刺活检，对于精准诊断和后续免疫治疗靶点的检测均有重要意义。
沈洁教授：目前并没有明确的生物标记物可用于肝癌免疫治疗或靶向治疗的指导。一些前期临床研究显示TMB高者进行免疫治疗或靶向治疗的疗效会更好，而ctDNA、PD-L1与无进展生存（PFS）和总生存（OS）亦存在一定相关性，但目前仍处于探索阶段，样本量也较为有限。肝癌的精准治疗还有很长一段路要走。
梁军教授：生物标记物的问题确实值得我们深入思考，对于肝癌精准治疗还需要进一步摸索。基于病理检测、基因检测及蛋白组学等情况，还需要我们继续找寻优势人群，找到有效的生物标记物。
MDT带来肝癌诊疗新局面，医患之间皆有获益
梁军教授：在这个肿瘤免疫治疗时代，请展望一下，您理想中的肝癌MDT诊疗模式是怎样的？
仇金荣教授：MDT确实为肝癌诊疗带来了诸多改变。其一是肝癌的诊断，目前肝癌更多是临床诊断，而不同于其他瘤种更关注病理诊断。希望未来能够加大病理诊断的权重，弥补精准分子诊断在肝癌诊疗中的空白。不同分型或可带来更多治疗策略的改变。其二，MDT带来了更多转化治疗的机会，多学科联合治疗为患者创造了更多转化手术的机会，提高了手术切除率。其三，未来对于MDT的范畴或可进行扩展，如心理、音乐、宗教、志愿者等更广泛成员的介入，乃至工程科学或材料科学的跨界交流，或可为肝癌患者带来更好的身体健康和心理健康，以及高品质的生活。
许世峰教授：MDT诊疗对患者的获益最为明显。由于肝癌的治疗是多方位的，既往患者就诊于哪个科室就在哪个科室治疗，而MDT诊疗将各学科专家一同汇聚，拓展了医生对自身专业的认识，这是有益的一面。但实际上由于各学科医生工作极为繁忙，且参与讨论的人员不固定、时间不固定，因而水平参差不齐。真正实现MDT很困难，并且可能因为职位高低而决定了医生的话语权。未来希望理想的MDT可以固定时间和人员，以副主任以上的医师为主，或可改变现状。
倪淑娟教授：对于MDT的展望，我就病理科医生的角度提出一些期望。肝癌是不需病理诊断，仅凭临床检查就能做出临床诊断的癌种，但随着精准医疗的普及，精准诊断是精准治疗的前提之一。在转化治疗前进行标本活检并非单纯为了形态学的诊断，同时也有助于提供生物标志物靶点，为后续靶向治疗提供参考。此外，病理诊断对转化治疗的疗效评价也非常重要。
梁军教授：固定时间、固定人员对MDT诊疗非常重要。对于MDT人员的组成则需有足够的宽泛性和应用性。未来，随着MDT的不断拓展，根据患者的具体情况，或可包含更多的人文关怀及人员拓展。以指南服人，而非职位服人，才是理想化的MDT。
在本期奇遇说中，各位嘉宾针对肝癌诊疗中的难点和热点问题进行了精彩发言，让人脑洞大开，获益颇丰，同时也充分展示了各位专家深厚的理论基础和丰富的临床诊疗经验，闪耀着智慧的光芒。此次讨论圆满落下帷幕，在此深表感谢，期待下次相遇。
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