近年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗领域发展迅速，在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上也依然是临床关注的热点。EGFR 20外显子插入突变（ex20ins）属于EGFR少见突变，传统治疗手段疗效较差，Mobocertinib本次研究报道带来二线治疗新希望。ALK阳性晚期NSCLC方面，J-ALEX、J-ALTA两项ALK-TKI一线治疗日本ALK阳性晚期NSCLC研究结果公布，Brigatinib结果喜人，未来前景广阔；对于克唑替尼耐药的患者，Brigatinib也可成为二线治疗首选。【肿瘤资讯】就本次ASCO大会上EGFR ex20ins突变、ALK阳性晚期NSCLC的靶向治疗新进展，采访到同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授，为我们进行深入解读。
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享受国务院特殊津贴
国际肺癌研究联合会（IASLC）主席团成员
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
EGFR ex20ins突变NSCLC迫切需要新型靶向药物，Mobocertinib疗效优异带来希望
周彩存教授：EGFR突变除了常见的敏感突变之外，还有少见突变，而少见突变中只有很少的一部分，比如G719X、S768I和L861Q，可以使用二代靶向药物阿法替尼，并且阿法替尼已经有相关适应证。而对于EGFR ex20ins突变的治疗往往没有靶向药物，主要以化疗为主，患者使用化疗的疗效相当差，中位无进展生存（PFS）约为4~6个月，中位总生存（OS）很少超过1年以上。由于这些少见突变患者多为腺癌、不吸烟的患者，使用靶向治疗的机会也不是很多，所以到目前为止这类患者的临床治疗需求仍然很大，甚至与没有驱动基因突变、吸烟的肺癌患者相比，这类患者也属于预后相当差的一组患者，因此，临床迫切需要新型靶向药物来改善这类患者的预后。
针对EGFR ex20ins突变，已经有很多靶向药物在研发，走在最前面的是Mobocertinib（TAK-788）。一项较大型的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（2021ASCO abs9014）结果显示，使用Mobocertinib治疗化疗失败的、EGFR ex20ins突变患者，取得了较好的疗效。对于PPP队列（剂量递增/扩展和EXCLAIM队列）和EXCLAIM队列（拓展队列），使用Mobocertinib 160mg QD治疗，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达到25%~28%，研究者评估的ORR可以达到32%~35%，该数据与一线化疗的疗效数据相当。Mobocertinib治疗的中位PFS为7.3个月，该数据比化疗好，它的缓解持续时间（DoR）足够长，达到17.5个月。Mobocertinib的研究结果令人鼓舞，期待能够尽快获得相关部门批准，作为这类患者的二线治疗。
除了Mobocertinib之外，其他的化合物药物也开展了一些研究，比如Pozitinib，它的早期临床研究数据和安全性初步来看也不错，但是这些药物能否通过扩大样本量的多中心临床研究得到疗效的验证，需要拭目以待。如果这些药物的效果较好，我想它们也会逐步进入临床。
目前，与Mobocertinib竞争较为激烈的是Amivantamab（JNJ-372），它是针对EGFR、c-MET的双抗，其在CHRYSALIS研究中单药治疗的ORR和PFS与Mobocertinib差不多，PFS为8.3个月。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准Amivantamab用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR ex20ins突变的NSCLC，未来可能会在中国批准。明年，针对EGFR ex20ins突变，我们将可能拥有至少2个药物，一个是Mobocertinib，另一个是Amivantamab。我们希望这2个药物尽早获批用于EGFR ex20ins突变患者的治疗，使患者获益。
Mobocertinib二线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC，高效持久缓解，安全性可控易处理
周彩存教授：本次研究报道了2个队列的数据，一个是PPP队列，另一个是EXCLAIM队列，这2个队列研究群体的基线状态相似，均有一半以上的患者来自于亚洲，一半以上是女性、不吸烟的肺癌患者。2个队列主要的疗效指标相似，研究结果相互验证。这些患者在化疗失败后，使用Mobocertinib每日口服160mg治疗，PPP队列患者达到28%的ORR，疾病控制率（DCR）接近80%，中位DoR达到17.5个月，OS达到24个月，数据显然比化疗好。
表1. PPP队列和EXCLAIM队列基于IRC和研究者评估的疗效
图1. IRC评估的PPP队列的DoR、PFS、OS
Mobocertinib治疗晚期肺癌患者的安全性也值得关注。从现有的数据来看，Mobocertinib主要的不良反应是腹泻、皮疹和甲沟炎，而治疗肺癌的临床医生处理以上不良事件的经验已经非常丰富。如果患者出现腹泻，可以口服洛哌丁胺；如果出现皮疹，可以通过局部治疗或预防来进行控制。尽管我们也看到有严重的间质性肺炎、肝功能损害，但真正让患者死亡的严重不良事件发生率很低。因此，整体而言，Mobocertinib的安全性临床可控，不良事件易于处理。
基于Mobocertinib良好的疗效，Mobocertinib有望获批成为全球第一个针对EGFR ex20ins突变晚期NSCLC二线治疗的靶向药物，我们希望Mobocertinib尽早进入临床用于中国患者的治疗。当然，我们也希望Mobocertinib能够进军一线治疗，将来为更多的晚期NSCLC患者提供一线“chemo-free”方案。
J-ALEX、J-ALTA两项ALK-TKI一线治疗日本ALK阳性晚期NSCLC研究结果公布，Brigatinib结果喜人，未来前景广阔
周彩存教授：今年ASCO大会上，ALK领域全新的临床研究并不是很多。进展方面，J-ALEX研究更新了OS数据（2021ASCO abs9022），这是一项Ⅲ期临床研究，ALK阳性晚期NSCLC患者应用阿来替尼或克唑替尼治疗。阿来替尼的中位PFS完胜克唑替尼，通过长期随访，两组的5年OS率基本相仿，分别为60.8% vs 64.1%（HR=1.03）。对于ALK阳性晚期NSCLC，日本的J-ALEX研究没有获得具有差异的5年生存率结果。该数据的公布是否意味着，在这类患者的一线、二线治疗用药顺序上，一定要从克唑替尼开始，而二代药物放在后面呢？个人认为，虽然J-ALEX研究两组的5年OS率基本一致，但是从PFS、安全性来讲，阿来替尼较克唑替尼更好。所以，从现阶段来讲，我认为ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的首选仍是阿来替尼，当然也可以选择克唑替尼。需要说明的是，OS是很重要的指标，但并不是完全决定性的指标。此外，还需要了解的是，在日本开展临床研究想要获得OS的改善，难度非常之大。
Brigatinib的J-ALTA研究今年也有所报道。该研究去年报道了Brigatinib单药二线治疗的数据（2020ASCO abs9537），既往阿来替尼±克唑替尼治疗失败后使用Brigatinib的中位PFS达到了令人鼓舞的7.3个月。因此，基于去年J-ALTA研究结果，Brigatinib确立了在二线治疗中的地位。今年该研究（2021ASCO abs9042）结果显示，口服Brigatinib 180mg一线治疗ALK阳性晚期NSCLC日本患者，也获得了非常好的疗效，ORR可以达到97%，12个月PFS率达到93%，DoR尚未成熟。我认为，Brigatinib一线治疗亚洲ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效非常惊艳，ORR和12个月PFS率数据具有划时代的意义。未来，中位PFS数据还需要进一步的随访，也需要探索合并脑转移的患者的疗效究竟如何。
表2. J-ALTA研究中IRC评估Brigatinib一线治疗的疗效
图2. J-ALTA研究中IRC评估Brigatinib一线治疗的PFS
Brigatinib治疗日本ALK阳性晚期NSCLC患者的安全性方面，治疗期间出现的最常见的不良事件为肌酸磷酸激酶升高、高血压和腹泻，但是3级以上的发生率并不高，主要包括为高血压、肌酸磷酸激酶和脂肪酶升高。这些指标的升高有多大的临床意义？未来还需要进一步的加以研究。
总体而言，Brigatinib治疗亚洲ALK阳性晚期NSCLC患者同样有效，一线治疗的数据相当喜人，无论是ORR、PFS，还是合并脑转移患者的疗效，都很不错，值得期待最终的研究结果。
克唑替尼耐药后如何选择？Brigatinib或可成为首选二线治疗药物
周彩存教授：克唑替尼治疗耐药后，使用二代ALK抑制剂塞瑞替尼、阿来替尼、Brigatinib，以及三代ALK抑制剂Lorlatinib都有效。其中，Brigatinib的数据最为可靠。ALTA研究（2021ASCO abs9071）中，Brigatinib二线治疗报道了90mg QD和180mg QD（7天导入90mg）两个队列的数据，中位PFS都是非常亮眼，尤其是180mg QD（7天导入90mg）队列的PFS，长达16.7个月。
图3. ALTA研究中IRC评估Brigatinib治疗克唑替尼耐药患者的PFS
此外，在1/2期研究中，137例患者接受Brigatinib治疗，我们也看到了很好的PFS，随访约28个月后还有4例患者仍在治疗中，预计中位PFS达到14.5个月，中位OS接近4年，5年OS率为42%。Brigatinib二线治疗还能获得1年以上的PFS，非常令人振奋。
图4. 1/2期研究中研究者评估Brigatinib治疗ALK阳性患者（n=79，其中克唑替尼耐药患者n=71）的PFS和OS
三代药物Lorlatinib和Brigatinib相比，Lorlatinib的安全性问题较大，可以引起神经精神系统的症状，而Brigatinib的安全性良好。另外，如果二线治疗使用Lorlatinib，它的PFS与Brigatinib数据差不多，但是，Lorlatinib治疗失败后基本没有其他可用的靶向药物，只有化疗，而Brigatinib治疗失败后还可以继续使用Lorlatinib。所以，目前，我认为Brigatinib可以成为克唑替尼治疗失败以后的首选二线治疗药物。
VV-MEDMAT-48109
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