中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）腹部放疗科，主要研究方向：消化道肿瘤的放射治疗；目前主持浙江省自然科学基金一项，发表SCI论文多篇
目前，对于局部进展期直肠癌，新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术是标准治疗[1]。这种综合治疗模式虽然显著降低了局部进展期直肠癌的局部复发率，但是仍有30%左右的患者出现远处转移[2-3]。鉴于含伊立替康的化疗方案在转移性结直肠癌中显示出较高的缓解率及无进展生存率[4-5]，近年来，越来越多的研究者将伊立替康前移至局部进展期直肠癌新辅助治疗阶段。
伊立替康在直肠癌新辅助治疗中的循证医学证据
1.新辅助放化疗
伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可特异性地作用于细胞周期 S 期，使DNA合成受阻从而产生细胞毒性作用。伊立替康与放疗的结合存在协同机制，有研究认为伊立替康可能通过结合DNA单链断裂位点上的DNA拓扑异构酶1聚合物来增强电离辐射的致死效应。随后，稳定的伊立替康-拓扑异构酶1-DNA复合物在细胞周期的S期与复制叉相互作用，将单链断裂转化为不可逆转的DNA双链断裂，导致细胞死亡。同时，处于G2期和M期的细胞对放射治疗敏感，分次照射使肿瘤细胞群体同步并重新排序，使大多数细胞处于细胞周期的S期，因此对伊立替康治疗更加敏感[6-7]。
国外早年关于伊立替康的I-II期小样本临床研究提示，在局部进展期直肠癌中，术前同步化疗方案采用伊立替康联合卡培他滨或氟尿嘧啶时，伊立替康的最大耐受剂量为40-60 mg/m2/w，病理完全缓解率（pCR）率可达13-28%，但3-4级毒性反应（血液学和/或非血液学）高达21-47%[8-10]。Klautke等研究发现，在接受伊立替康总剂量达到240 mg/m2的患者中，pCR率可达16-35%，而对于伊立替康总剂量200 mg/m2者pCR为0[11]。该研究提示了伊立替康的疗效可能与其剂量强度相关。RTOG0247研究对比了局部晚期直肠癌术前卡培他滨联合伊立替康同步放化疗（放疗+卡培他滨+伊立替康50 mg/m2，4周）和卡培他滨联合奥沙利铂同步放化疗（放疗+卡培他滨+奥沙利铂50 mg/m2，5周）的疗效，结果显示伊立替康组的pCR率仅为10%，奥沙利铂组的pCR率为21%，两组3-4级不良反应发生率相似（26% vs 27%）。目前认为伊立替康组pCR率低的原因可能与剂量不足有关，但长期生存结果显示两组在4年OS、DFS并无显著差异[12]。该研究也佐证了Klautke等研究结果。
尽管I-II期研究提示接受较高剂量的伊立替康可能提高局部疗效，但因其毒性反应明显增加，扩大样本量的III期研究并不多。英国的ARISTOTLE研究中[13]，将564例局部晚期直肠癌患者随机分为对照组（卡培他滨同步放化疗）和研究组（同步卡培他滨联合伊立替康放化疗，伊立替康60mg/m2/w，共4周期，总量240mg/m2）。2020年ASCO年会上报道了初步结果，研究组的3-4级毒性显著高于对照组（21% vs 12%，p = 0.004），尤其是腹泻和中性粒细胞下降。尽管研究组中74%患者接受≥90%的伊立替康剂量，但接受足量放疗（75% vs 89%，p < 0.001）及≥90%卡培他滨剂量者（68% vs 89.4%，p < 0.001）显著低于对照组。两组pCR率分别为20.2%和17.4%（p=0.45）。研究组毒性反应的增加，足量放疗和卡培他滨剂量的下降，可能是该研究阴性结果的原因之一。
随着基因组学、代谢组学、精准化给药研究的发展，研究者们逐渐认识到伊立替康毒性的原因之一被认为与人体内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine-5’-diphosphate glucuronosyl，UGT)的活性下降有关。伊立替康在体内转化为活性代谢物 SN-38发挥抗肿瘤作用。SN-38 经 UGT1A1 代谢而失活，当编码 UGT1A1 的基因发生突变、UGT1A1 活性降低时，SN-38 在体内蓄积，这与伊立替康的毒性反应密切相关（主要是骨髓抑制及腹泻）[14]。UGT1A1 可有多种突变位点，其中UGT1A1*28 和 UGT1A1*6 的多态性对伊立替康的毒性影响更为显著。UGT1A1*28 和UGT1A1*6 的突变频率在不同种族人群中存在差异：UGT1A1*28在高加索人中的突变频率高达30%~45%，在亚洲人群中仅10%~20%；而UGT1A1*6 则在亚洲人群中具有较高的突变频率，可达16%~40%[15-16]。需要注意的是，UGT1A1*28和UGT1A1*6并不能解释所有临床实践中毒性的个体差异，还需考虑UGT1A 酶的其他功能相关变异，如 UGT1A1*93（rs10929302），UGT1A1*60（rs4124874），UGT1A7*2（rs17868323），UGT1A7*4（rs11692021）和UGT1A9*22（rs45625337）等[17]。
早期剂量递增研究发现，伊立替康的最大耐受剂量随着UGT1A1缺陷等位基因数量的增加而降低[18-19]。国内复旦大学附属肿瘤医院根据UGT1A1基因型开展关于伊立替康联合卡培他滨同步放化疗I期临床研究的结果显示，对于UGT1A1基因型 *1*1 或 *1*28两者的每周伊立替康最大耐受剂量分别为80 mg/m2/w和65 mg/m2/w[20]，并在UGT1A1基因型 *1*1者中进行的扩大研究显示pCR率高达27.5%[21]。随后的CinClare研究，是迄今为止唯一一项根据UGT1A1基因型分层比较伊立替康联合卡培他滨同步放化疗对比卡培他滨单药同步放化疗的III期临床研究[22]。共入组360例局部进展期直肠癌，根据UGT1A1基因型 *1*1 或 *1*28随机分为对照组（同步卡培他滨放疗50Gy+1周期XELOX）和研究组[同步卡培他滨联合伊立替康（UGT1A1*1*1基因型80 mg/m2/W；UGT1A1*1*28基因型65 mg/m2/W）放疗50Gy+1周期XELIRI]。结果显示研究组pCR率较对照组显著提高（15%和30%，p=0.001）。3-4级毒性反应发生率分别为6%和38%（p<0.001），主要为白细胞减少、中性粒细胞减少和腹泻。尽管研究组3级以上不良反应高达38%，超过70%患者接受至少4周期的伊立替康周剂量（≥260mg/m2），并且其足量放疗及卡培他滨剂量的完成度（96% vs 99%）较对照组并无差别。2021 年ASCO会议上报道了该研究的长期随访结果[23]，对照组和研究组的4年局部控制率分别为93%和96%，4年DFS分别为69%和74%，4年OS分别为80%和85%，均无显著差别。亚组分析显示，在接受高剂量伊立替康治疗强度的UGT1A1*1*1基因型患者中，4年DFS（HR=0.77，95% CI 0.61-0.98）和OS（HR=0.71，95% CI 0.51-0.98）显著提高，再次提示了伊立替康疗效与剂量的相关性，但最终结论还有待于扩大样本量的III期随机对照研究进一步验证。该研究与ARISTOTLE研究的不同之处在于，根据UGT1A1基因型多态性针对不同风险人群给予足量的伊立替康剂量强度，让毒性反应发生风险较低的人群有机会接受更高的伊立替康剂量从而获得更好的治疗效果；另外，在间歇期加入新辅助化疗可能提高了疗效；同时对发生的毒性反应尽早干预保证了治疗的顺利完成。需值得注意的是影响伊立替康治疗毒性的并非仅有UGT1A1*28，如何进一步筛选出伊立替康的获益人群是未来的研究方向。
综上，放化疗期间伊立替康剂量强度的增加，能增加pCR率，但是，并未改善患者的远期预后。那么，提高伊利替康新辅助化疗强度，能否改善患者预后？
2.三药新辅助化疗联合放化疗
法国多中心的II期随机对照研究（GRECCAR4）入组了206例局部晚期直肠癌，根据接受4周期FOLFIRINOX化疗后的反应分为肿瘤退缩≥75%和肿瘤退缩<75%两组，肿瘤退缩≥75%组（30例）中再随机分为立即手术组（A组16例）和卡培他滨同步放化疗50Gy组（B组14例），肿瘤退缩<75%组（184例）随机分为卡培他滨同步放化疗50Gy组（C组113例）和卡培他滨同步放化疗60Gy组（D组51例），该研究因A、B组入组缓慢、C、D组入组结束而提前结束[24-25]。结果显示肿瘤退缩≥75%仅占15%。退缩程度与肿瘤大小相关。A、B、C、D四组pCR率分别为10%、58%、13.5%、20%；5年OS分别为90%、93.3%、84.3%、86.1%；DFS分别为80%、89.5%、72.9%、72.8%，局部复发率分别为0、0、2.1%、9.3%。虽然提示根据诱导化疗反应量身定做术前放化疗是安全可行的，但需注意的是新辅助化疗期间3-4度毒性反应高达63.6%。肿瘤对诱导化疗的早期反应可作为判断肿瘤预后的指标。
法国的多中心III期UNICANCER-PRODIGE 23研究中[26]，461例局部进展期直肠癌患者随机分为研究组[6周期FOLFIRINOX+同步卡培他滨盆腔放疗50Gy+ TME+3个月辅助化疗（mFOLFOX6或单药卡培他滨）]和标准治疗组（新辅助放化疗+TMZ+6个月辅助化疗）。结果显示整个治疗期间两组严重不良反应率为27%和22%（p=0.167），研究组较标准治疗组接受预期放化疗剂量的比例略低（95% vs 99%，p=0.019）。研究组较标准治疗组的pCR率（28% vs 12%，p<0.0001）、3年的DFS显著提高（76% vs 69%，p=0.034）。尽管接受高强度三药方案化疗，两组3-4级毒性反应无明显差异，可能与疗中预防性应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）有关（对于因中性粒细胞减少而推迟化疗者）。虽然总生存率无明显提高，可能因为进展后的积极治疗减少了两组总生存上的差异。该研究结果可能改写现有指南。
目前正在开展的伊立替康新辅助治疗研究
1.短程放疗联合伊立替康新辅助化疗
既往研究表明就短程放疗（5Gy*5F）后延迟手术与长程同步放化疗相比疗效相似。在短程放疗联合化疗方面， STELLAR研究（短程放疗+4周期XELOX vs 长程放化疗）和RAPIDO研究（短程放疗+6周期XELOX vs 长程放化疗）的结果提示短程放疗联合足量新辅助化疗较长程同步放化疗可以提高pCR率，且RAPIDO研究中pCR率更高，同时疾病相关失败率更低，提示新辅助化疗剂量强度增大可能获得长期生存获益[27-28]。由于短程放疗大大缩短了放疗时间，提高治疗效率，能让患者更早接受足量化疗的优势及伊立替康在转移性结直肠癌中的有效性，短程放疗联合含伊立替康三药新辅助化疗有望进一步提高局部进展期患者的完全缓解率和降低远处转移率。目前，由中国医科大学牵头的一项FOLFOXIRI联合短程放疗治疗直肠癌的研究（NCT03484221）正在进行中，该研究是一项II期单臂前瞻性研究，拟入组30例局部晚期直肠癌患者，接受4周期FOLFOXIRI化疗 +短程放疗 +4周期 XELOX后进行TME手术，期待该研究结果公布。
2.单纯新辅助化疗
由于局部晚期直肠癌（T3/4或N+）是一个异质性很大的群体，笼统的将所有局部晚期直肠癌均接受术前放化疗的模式日渐受到挑战。法国GRECCAR4研究中“量体裁衣”，根据肿瘤对前期化疗的退缩情况，试图筛选“去放疗”的合适人群，但因这部分病例数较少，无法得出统计学结论[24-25]。中山六院的一项关于局部晚期直肠癌接受单纯三药方案FOLFOXIRI的疗效的II期临床研究（FORTUNE研究），入组了106例局部晚期直肠癌（其中cT4者28.2%，MRF阳性者29.2%），所有患者接受4-6周期mFOLFOXIRI方案治疗，化疗后MRI评估疗效，再评估时MRF阳性或ycT4a/b者接受放疗，其初步疗效显示，3-4毒性反应中性粒细胞减少高达 42.5%，在仅接受化疗组的患者中pCR为17.4%，与术前放化疗组的pCR率接近，表现出可喜的成绩。但因该研究样本量较少、随访时间短，缺乏对照组，其研究结果有待于未来扩大样本量的III期随机对照研究及长期随访来证实。目前正在进行的含伊立替康的三药新辅助化疗对比同步放化疗的III期随机对照临床研究有NORAD01-GRECCAR16 研究（NCT03875781）[28]、FAVORE 研究（NCT 03671252），NCT03975049。
3.伊立替康新辅助化疗联合免疫治疗
VOLTAGE-A研究是首个在ASCO会议中报道结果的探索放化疗联合免疫治疗在局部进展期直肠癌新辅助治疗中价值的研究，pCR率达30-60%[29]。在今年的ASCO会议公布多项新辅助放化疗联合免疫治疗[AVANA研究（avelumab，abstract 3511）、PANDORA研究（durvalumab，abstract 3607）、CHINOREC研究（ipilimumab+nivolumab，abstract TPS3623）]治疗局部进展期直肠癌研究结果。以伊立替康为基础的新辅助同步放化疗联合PD-1抗体治疗局部进展期直肠癌的研究正在进行中（NCT04411524、NCT04411537、NCT04443543）。
未来研究方向
第一，目前正在研究的免疫靶向靶点药物，除了我们熟悉的PD-1/PD-L1单抗外，还包括肿瘤相关巨噬细胞、调节T细胞，髓源抑制细胞、抗原呈递细胞、血管等相关靶点药物，部分已进入I-II期临床[30]。这些靶点药物，也将可能是与伊立替康联合的候选药物。
第二，随着基因组学、代谢组学、精准化给药研究的不断深入，伊立替康新的毒性机制将被进一步阐明，更好的指导临床精准化应用。
第三，伊立替康获益人群的筛选，已有研究者根据一些临床特征，如：年龄、性别、基线血红蛋白、前白蛋白等将局部进展期直肠癌患者进行伊立替康获益分层[31]，后续期待多中心、大样本、多组学数据来建立个体化预测体系，指导临床伊立替康决策。
总结：
在直肠癌新辅助治疗中，伊立替康的适应症如全程新辅助治疗、同步化疗，将进一步拓宽；在新辅助化疗及联合免疫治疗方面，目前相关研究正在进行中。针对伊立替康的新的组合模式、具体获益人群及毒性机制方面，有待进一步研究。
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