编译：王东亮
单位：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
来源：肿瘤资讯
点评：局部进展期直肠癌放化疗模式的演变及优化
患者简介
47岁女性，主诉为便血伴排便习惯改变2月余，行结肠镜检查，结果示：距离肛门5cm处直肠前壁可见一带蒂肿物，质脆，镜身可勉强通过。病理回报为中分化浸润性腺癌，微卫星稳定型。医生随即对患者进行分期，行胸部、腹部及盆腔CT检查，显示直肠中段肠壁增厚，其左侧脂肪层中可见多发小淋巴结，右肺下叶可见3mm大小非特异性结节，直肠磁共振显示直肠中下段直径3cm肿瘤，侵出肠壁至肠旁脂肪，未侵及筋膜（MRF阴性），直肠系膜内至少有3枚淋巴结，最大直径在5mm，盆腔其他未见异常淋巴结；CEA为1.1，其他实验室检查均在正常范围内。患者为求进一步诊疗，特入结直肠癌多学科诊疗门诊（MDT）。
局部进展期直肠癌的治疗现状
T3，N0或淋巴结转移或合并T4的中低位直肠癌患者除不适合综合治疗患者外，均应在接受低位前切除术或腹会阴联合切除术前或术后接受放化疗，这种术前治疗的模式是来源于多个前瞻性随机对照研究的研究结果，患者接受氟尿嘧啶为基础的放化疗可以降低局部复发率（1-4）。上世纪九十年代，美国NIH即发布了一项共识，建议局部进展期直肠癌应接受辅助放化疗（5）。而化疗需要在术前进行则是来自于由德国直肠癌研究组进行的研究证实术前放化疗对比术后放化疗可以降低Ⅱ、Ⅲ期直肠癌局部复发率，并可更好地保留括约肌功能，而将放化疗移到术前进行的另一好处是在放化疗结束4-6周后进行手术时，有8%的患者病理学诊断肿瘤完全消失（6,7）。将该项研究进一步分析后，显示肿瘤响应治疗的退缩程度与预后相关，获得病理学完全缓解的患者其局部控制率及总生存获益最为明显（8）。基于上述结果，研究者们开展了一系列研究探究在以5-氟尿嘧啶或卡培他滨同步放化疗基础上加用奥沙利铂力求放疗增敏，病理学完全缓解是否还可以继续再一定程度上进行提升（9-12）？截止目前，总体研究结果还不甚理想。提升病理学完全缓解的另一个策略是延长放化疗至手术之间的间隔来确认患者是否会获得病理学完全缓解，因为放化疗对于肿瘤的消除需要一定的时间（13）。并且当前对于术前治疗出现病理学完全缓解的患者也可以采用“观察与等待”（Watch & Wait）的策略，而暂不接受手术治疗，尽管这个策略的临床应用还需谨慎并且需要密切随访，但是毕竟会有一部分患者会从这种非手术治疗模式中获益，将来可能会有更好的证据进行支持及扩展。
当然，毕竟不是所有患者的术前治疗响应都如此理想，这部分患者可能需要更强力的化疗来对肿瘤进行降期及清除微小转移灶。因此，Ⅱ、Ⅲ期中低位直肠癌的合理治疗顺序乃至于器官保留的优势人群提前选择，可能都会由将来的研究结果来进行优化。
放化疗后手术时机的选择重要性
既往一般来说，手术都是在放化疗结束后6周进行，Lyon R90-01研究是目前仅有的前瞻性观察手术时机的随机对照研究，研究者观察到了放化疗距离手术的间隔为6-8周对比2周有显著的病理学完全缓解率（26% vs 10%），但两组的预后差别不明显，围手术期发生并发症几率也类似，但经过长达17及15年的随访后，两组的局部复发率（14% vs 12%）及总生存（42% vs 40%）的差别其实并不显著（14）。另有一些回顾性研究结果认为放化疗诱导的肿瘤缩减是时间依赖性的，至少是需要观察6周左右（15-18）。来自美国克利夫兰的研究者也回顾性地观察到了手术间隔大于8周对于少于8周的患者其病理学完全缓解率分别为30%和16%（15）。另有一项收录了13项研究，3584名患者的Meta分析也得到了类似结论（16）。也有其他研究得到不同结果，研究招募了265名局部进展期直肠癌患者，随机分配在放化疗后第7周或第11周接受手术，结果显示两组的病理学完全缓解率并无显著差别（15% vs 17.3%），研究者认为手术距离放化疗之间的间隔太久会导致有些患者的肿瘤继续生长，导致之前放化疗的结果受到了影响（19）。所以一味追求延长手术距离放化疗的间隔，其实并不是最佳的选择。其他可选的方案是放化疗与手术的间隔期间继续进行FOLFOX化疗，有研究观察到有47%的患者肿瘤缩减大于90%，27%的患者获得了病理学完全缓解（20）。此外对于接受术前化疗肿瘤缩减明显的患者，也有PROSPECT研究在探索这部分是否不接受放疗也可以会有同样的获益。
局部进展期直肠癌的治疗方式推荐
自2015年起，NCCN指南更新了针对局部进展期直肠癌患者的治疗推荐：在术前接受放化疗的基础上，可以选择FOLFOX方案化疗4个月，再接受放化疗及全直肠系膜切除术（21）。而先进行放化疗再进行4个月的FOLFOX化疗流程虽然还没在2016年的NCCN中得到推荐，但基于最新发布的研究结果，这种治疗策略依然可以考虑（25）。本文作者所在的科罗拉多大学医学院，对于本文开端介绍的患者的推荐建议是入组PROSPECT研究或新近启动的多中心非手术治疗研究（22）。本文作者推荐对于原发灶不大，N2的或者症状较重的患者，也选择先进性放化疗，然后再接受4个月的FOLFOX方案，再接受手术治疗；而对于梗阻症状或便血症状明显的或盆腔患者，可以选择为先行FOLFOX方案化疗，再进行放化疗，这样考虑的原因是，FOLFOX可以使得这些患者的症状迅速缓解，而后续对放化疗的耐受程度会有所改善（详见图1）。本文介绍的这名患者最终的选择是进入了PROSPECT研究，放化疗已结束，正在接受FOLFOX治疗阶段。
图1. Ⅱ、Ⅲ期中低位直肠癌的治疗顺序模式图。
PROSPECT研究：全直肠系膜切除术及化疗前，术前放疗或选择性评估是否接受术前放疗(Preoperative Radiation or Selective Preoperative Radiation and Evaluation Before Chemotherapy and Total Mesorectal Excision)
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原文链接：
http://jco.ascopubs.org/content/early/2016/09/01/JCO.2016.68.3698.short?rss=1
参考文献
1. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, et al: Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 324:709-715, 1991
2. Bosset JF, Collette L, Calais G, et al: Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 355:1114-1123, 2006
3. Douglass HO, Jr, Moertel CG, Mayer RJ, et al: Survival after postoperative combination treatment of rectal cancer. N Engl J Med 315:1294-1295, 1986
4. Rich T, Gunderson LL, Lew R, et al: Patterns of recurrence of rectal cancer after potentially curative surgery. Cancer 52:1317-1329, 1983
5. NIH consensus conference: NIH consensus conference: Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 264:1444-1450, 1990
6. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al: Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 351:1731-1740,2004
7. Sauer R, Liersch T, Merkel S, et al: Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: Results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol 30: 1926-1933, 2012
8. Rodel C, Martus P, Papadoupolos T, et al: ¨ Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol 23:8688-8696, 2005
9. Aschele C, Cionini L, Lonardi S, et al: Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: Pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol 29:2773-2780, 2011
10. Gerard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, et al: Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: Results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin Oncol 28:1638-1644, 2010
11. O’Connell MJ, Colangelo LH, Beart RW, et al: Capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment of rectal cancer: Surgical end points from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trial R-04. J Clin Oncol 32:1927-1934, 2014
12. Rodel C, Graeven U, Fietkau R, et al: Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ ARO/AIO-04 study): Final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 16:979-989, 2015
13. Cummings BJ, Rider WD, Harwood AR, et al: Radical external beam radiation therapy for adenocarcinoma of the rectum. Dis Colon Rectum 26: 30-36, 1983
14. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, et al: Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: The Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol 17:2396, 1999
15. Kalady MF de Campos-Lobato LF, Stocchi L, et al: Predictive factors of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer. Ann Surg 250:582-589, 2009
16. Petrelli F, Sgroi G, Sarti E, et al: Increasing the interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery in rectal cancer: A meta-analysis of published studies. Ann Surg 263:458–464, 2016
17. Probst CP, Becerra AZ, Aquina CT, et al: Extended intervals after neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer: The key to improved tumor response and potential organ preservation. J Am Coll Surg 221:430-440, 2015
18. Foster JD, Jones EL, Falk S, et al: Timing of surgery after long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer: A systematic review of the literature. Dis Colon Rectum 56:921-930, 2013
19. Lefevre JH, Mineur L, Kotti S, et al: Effect of interval (7 or 11 weeks) between neoadjuvant radiochemotherapy and surgery on complete pathological response in rectal cancer: A multicentre, randomized, controlled trial (GRECCAR-6). J Clin Oncol doi:10.1200/JCO.2016.67.6049
20. Cercek A, Goodman KA, Hajj C, et al: Neoadjuvant chemotherapy first, followed by chemoradiation and then surgery, in the management of locally advanced rectal cancer. J Natl Compr Canc Netw 12:513-519, 2014
21. National Comprehensive Cancer Network: Guidelines: Rectal cancer, version 2.2016. https:// www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/rectal.pdf
22. Smith JJ, Chow OS, Gollub MJ, et al: Organ preservation in rectal adenocarcinoma: A phase II randomized controlled trial evaluating 3-year diseasefree survival in patients with locally advanced rectal cancer treated with chemoradiation plus induction or consolidation chemotherapy, and total mesorectal excision or nonoperative management. BMC Cancer 15:767, 2015
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