北京大学医学部 临床博士
北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤内一科 主治医师
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会秘书
CSCO青年专家委员
北京肿瘤学会肺癌专委会委员
国家远程医疗与互联网医学中心肺癌专委会常委
中国老年学学会委员
中国女医师协会委员
《thoracic cancer》、《JCO中文版》青年审稿专家
第一负责人主持吴阶平基金1项
近5年第一/共同第一作者发表SCI论文5篇，累计影响因子>20
百例肺扬”病例挑战赛全国第一名
免疫治疗尤其是程序性死亡受体1/配体1（programmed death 1, PD-1/ programmed death ligand 1, PD-L1）单抗给肺癌治疗领域带来划时代的变革。然而，仅有15-30%晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者可以从免疫治疗中获得持续缓解和长期生存[1]。2020年immunity perspective杂志提出的免疫治疗十大挑战就包括通过综合生物标志物来实现最大化的个体治疗突破[2]。而2021年 clinical cancer advance ASCO更是确定策略，要更好地预测患者对免疫疗法的反应和耐药、识别与免疫治疗相关的血液和组织生物标志物[3]。因此深入了解肿瘤免疫全景，综合多种手段探寻预测性生物标志物是抗肿瘤免疫治疗面临的巨大挑战之一。
NSCLC免疫治疗生物标志物包括免疫治疗疗效预测相关生物标志物、免疫治疗耐药/疾病进展/复发模式预测相关生物标志物以及免疫相关不良反应预测相关生物标志物。因篇幅所限，本文将重点探讨免疫治疗疗效预测相关生物标志物。
一、PD-L1-白璧微瑕，瑕不掩瑜
PD-L1是表达在肿瘤细胞及抗原呈递细胞上的蛋白，可以对适应性肿瘤免疫进行负向调节，使肿瘤细胞逃避免疫监视，是目前应用最广、证据最多的免疫治疗正性疗效预测生物标志物。NCCN非小细胞肺癌指南自2019年起，PD-L1检测就由2A类上升至1类推荐，与EGFR，ALK，ROS1等检测具有同等地位。应用免疫组织化学方法，PD-L1在60%的晚期NSCLC中有≥1%的肿瘤细胞表达，在25-30%的患者中有高水平的表达(≥50%的肿瘤细胞)[4-6]，然而由于检测抗体和分析平台的差异，导致不同的研究之间存在显著差异。
1. PD-L1作为晚期NSCLC一线前瞻性分子标志物
1.1 PD-L1在晚期NSCLC免疫单药疗效预测作用
KEYNOTE-024研究[7]吹响了免疫治疗进军NSCLC一线治疗的号角，开创了NSCLC免疫治疗新格局。这是一项国际化、随机、Ⅲ期临床研究，评估了帕博利珠单抗对比铂类为基础的化疗用于未经治疗PD-L1肿瘤比例评分(tumor proportional score, TPS) ≥50%且无EGFR突变或ALK易位的晚期NSCLC患者。截至2020年6月1日，经过5年长期随访，帕博利珠单抗组和化疗组中位无进展生存 (progression free survival, PFS) 分别为7.7（6.1-10.2）个月对 5.5（4.2-6.2）个月，风险比（hazard ratio，HR 0.50，95% CI，0.39-0.65）。帕博利珠单抗组5年（overall survival, OS）总生存率较化疗组提升近一倍（31.9%对16.3%），中位OS分别为26.3（28.3-40.4）个月对13.4（9.4-18.3）个月，HR 0.62（95% CI，0.48-0.81）[8]。而KEYNOTE-042研究更是把目标人群扩展到PD-L1表达≥1%的NSCLC人群，但在此研究中47％患者PD-L1 TPS为50%或更高，而这部分PD-L1高表达的人群是免疫治疗生存获益主要人群[9]。IMpower 110研究同样提示阿替利珠单抗较化疗仅能改善PD-L1高表达患者的预后[10]。此外，在一些回顾性研究及2021年ASCO均报道对于PD-L1表达≥50%的人群可进一步细化，在更高表达的人群当中，疗效更优。因此，对于PD-L1高表达人群进一步细化是未来研究的方向。
然而在其他PD-1/PD-L1单抗一线单药研究中，包括CheckMate-026[11]、MYSTIC研究[12]，并未发现在PD-L1阳性患者应用免疫治疗较化疗有生存率提高。为何会出现此种差异？究其原因，包括研究入组标准不同、应用免疫治疗具体药物不同、PD-L1检测抗体及平台不同、更重要的是纳入人群PD-L1表达水平差异。在这些临床研究中，PD-L1表达水平按照为达到试验研究阳性统计学结果进行人为预设，而不是像NSCLC驱动基因靶向治疗（如EGFR突变、ALK易位）一样反应肿瘤独特的生物学特性，这可能是PD-L1作为生物标志物没有驱动基因阳性指导后续治疗效果明确原因之一。
1.2 PD-L1在晚期一线NSCLC免疫联合治疗疗效预测作用
免疫联合治疗模式包括免疫联合化疗、双免疫治疗、免疫联合抗血管治疗以及双免疫联合化疗等策略。
1.2.1 PD-L1对免疫联合化疗疗效预测作用
PD-L1表达并不能预测免疫联合化疗的疗效。KEYNOTE-189研究[13]是帕博利珠单抗联合化疗用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的首个III期研究，该研究提示培美曲塞-铂类一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者时，与联合安慰剂相比，联合帕博利珠单抗可显著改善OS和PFS，且不受肿瘤PD-L1表达情况的影响。在亚组分析中，PD-L1 TPS ≥50%、TPS 1-49%以及 TPS＜1%这三组中，均观察到相较于单纯化疗帕博利珠单抗联合化疗对OS的一致获益 (HR分别为0.59，95% CI，0.40-0.86；0.66，95% CI，0.46-0.96；0.51，95% CI，0.36-0.71)。IMpower130[14]、KEYNOTE-407研究[15]也得出类似结论。
1.2.2 PD-L1对双免疫治疗疗效预测作用
在双免疫治疗方面，CheckMate-227研究提示无论在PD-L1≥1%人群还是PD-L1＜1%的人群，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗组的两年OS率均为40%；提示无论PD-L1表达与否，均能从双免疫治疗中获益[16]。
而PD-L1表达在一些新型免疫靶点药物，如TIGIT(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)中的预测作用值得期待。TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是脊髓灰质炎病毒受体(poliovirus receptor , PVR )家族成员，主要在活化T细胞和自然杀伤（natural killer, NK）细胞表面表达。TIGIT通过与肿瘤细胞上表达的PVR结合，抑制细胞毒性T细胞和NK细胞介导的肿瘤杀伤作用。因此同时抑制TIGIT及PD-1能够协同免疫细胞杀伤肿瘤，增强抗肿瘤免疫应答。2020年ASCO年会报道的CITYSCAPE研究，评估TIGIT抗体tiragolumab联合阿替利珠单抗对比单药阿替利珠单抗一线治疗NSCLC的疗效，结果发现在PD-L1 TPS ≥50%的患者中，联合治疗组与单药阿替利珠单抗的客观缓解率(objective response rate, ORR)分别为66％和24%。而在PD-L1 TPS 1-49%的人群中两组ORR无差异（分别为16%和18%）。PFS方面同样发现在PD-L1 TPS ≥50%的患者中，联合治疗组更能获益(HR 0.30, 95% CI，0.15-0.61)。而在PD-L1 TPS 1-49%的人群中并未发现联合治疗组与单药组PFS差异[17]。
1.2.3 PD-L1对免疫联合抗血管治疗疗效预测作用
IMpower150研究是一项非鳞NSCLC患者一线治疗的随机对照III期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗的疗效及安全性。该研究评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组）和阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP组）分别对贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），一线治疗晚期非鳞NSCLC的OS结果，并对PD-L1表达状态进行了亚组分析。研究发现无论患者PD-L1的表达状态如何，ABCP组较BCP组均有不同程度OS的改善[18]。免疫联合抗血管在NSCLC一线治疗中除了IMpower150外仅有一些小样本研究，如一线晚期NSCLC信迪利单抗联合安罗替尼的研究，同样未发现PD-L1表达与免疫联合抗血管治疗疗效预测的关系[19]。
1.2.4 PD-L1对双免疫联合化疗疗效预测作用
CheckMate-9LA研究是目前唯一报道研究结果的双免疫联合化疗2周期后随后应用双免疫治疗的III期研究，结果提示纳武单抗联合伊匹木单抗及两个周期的同步化疗可以延长患者的总生存期。且无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型如何，所有疗效评估均显示出双免疫联合化疗的一致临床获益[20]。
2.PD-L1作为晚期NSCLC后线生物标志物
KEYNOTE-010研究探索了帕博利珠单抗后线治疗PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者的疗效及安全性，结果显示PD-L1≥50%组和PD-L1≥1%组PFS疾病进展风险分别降低43%和27%，3年的PFS率分别为21.9% 和12.7%，3年的OS率分别为34.5%和22.9%。提示PD-L1能够较好的预测帕博利珠单抗后线治疗的疗效[21]。然而在CheckMate-017/057[22]及OAK研究[23]中却并未发现PD-L1表达与预后的相关性。提示PD-L1表达对于免疫后线治疗预测作用有限。
3. PD-L1作为晚期NSCLC生物标志物局限性
综上所述，PD-L1可以预测一线免疫治疗单药的疗效，但在免疫联合治疗及后线单药治疗中预测作用有限。究其背后原因可能与化疗可上调肿瘤免疫原性相关，而抗血管治疗与免疫治疗联合可能通过正常化肿瘤血管结构促进T细胞浸润、降低了髓源性抑制细胞和调节性T细胞的活性，重塑肿瘤微环境等机理增加免疫治疗疗效。在联合治疗的模式下，肿瘤微环境的变化更为复杂，单一靠PD-L1不太可能完美预测联合治疗的疗效。
PD-L1作为免疫治疗疗效预测生物标志物并不完美，主要表现在以下几个方面：PD-L1在组织内表达具有肿瘤内异质性、抗肿瘤治疗可能会改变肿瘤组织内PD-L1表达、部分患者无法获取组织标本、检测受到组织标本的固定及保存方法等多种因素影响、不同PD-L1检测抗体和平台、对PD-L1表达判读标准的不一致。因此进一步标化、简化PD-L1检测流程以有效指导患者治疗迫在眉睫。而检测可溶性PD-L1、循环肿瘤细胞上PD-L1表达[24]可能成为一种无创、安全、准确且能预测疗效和动态监测的技术，也是未来值得研究的方向。
二、TMB---方兴未已、方滋未艾
肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)是指特定基因组区域内体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基多少个突变表示（mut/Mb），是一种定量的生物标志物。TMB可能间接反映肿瘤新抗原水平，而新抗原被认为可以协助免疫系统识别肿瘤并刺激T细胞的增生和抗肿瘤反应。2014年TMB与免疫治疗的初次邂逅缘起于黑色素瘤[25]。而根据KEYNOTE158结果[26]，2020年TMB经FDA批准成继MSI-H/dMMR后第二个泛实体瘤免疫治疗生物标志物。大量研究以及Meta分析表明,TMB与PD-1/PD-L1抑制剂在多个瘤种中的疗效相关[27-29]。其中一项来自中国学者的镜像meta分析提示在免疫治疗NSCLC患者中，高TMB亚组的PFS显著优于低TMB亚组（HR 0.56，95%CI 0.47-0.67），并且在不同治疗路线、方案模式、TMB检测方法和PD-L1表达的亚组分析中一致[30]。
1.TMB对免疫单药疗效预测作用
TMB与免疫单药疗效相关。在KEYNOTE-042和 KEYNOTE-010中研究中较高的tTMB与帕博利珠单抗单独用药组的疗效改善相关，但与化疗无关。帕博利珠单抗对比化疗的OS中位数如下所示: KEYNOTE-042中组织TMB≥175 mut/外显子组亚组: 21.9和11.6 个月(HR, 0.62; 95% CI, 0.48-0.80) ，而组织TMB <175 mut/外显子组亚组:12.0 和 12.3 个月(HR, 1.09; 95% CI, 0.88-1.36); KEYNOTE-010中组织TMB ≥175 mut/外显子组亚组:14.1 和 7.6 个月(HR, 0.56; 95% CI, 0.38-0.83)， 而TMB <175 mut/外显子组亚组:9.3和7.2 个月(HR, 0.85; 95% CI, 0.56-1.30[31]。
2.TMB对双免疫联合化疗疗效预测作用
CheckMate-227研究[32]提示TMB≥10 mut/Mb的晚期NSCLC一线纳武单抗联合伊匹木单抗治疗，与化疗相比，PFS得到显著改善，且不考虑PD-L1表达状态。但在TMB≥10 mut/Mb组和TMB＜10 mut/Mb组并未发现OS差异。(HR 0.77 ,95% CI 0.56-1.06和0.78, 95% CI 0.61-1.00)。与CheckMate-227研究结果类似, Checkmate-9LA同样发现组织TMB和血液TMB数值更高的患者，ORR和PFS获益更多，但未发现OS差异[33]。而在CheckMate-227研究中OS阴性原因可能与化疗组进展后二线交叉到免疫治疗组有关。值得注意的是，在CheckMate-227研究中，有42%标本不符合TMB检测要求，所以对该研究的结果解读需慎重。上述结果提示对于双免疫治疗来说，TMB可能是一个预测因素，而不是预后因素。
3.TMB对双免疫联合化疗疗效预测作用
KEYNOTE-021、189和407研究均未发现TMB与免疫联合化疗疗效的相关性[34]。
4. TMB作为晚期NSCLC生物标志物局限性
TMB是很有潜力的生物标志物，目前存在的问题在于对不同的瘤种和不同PD-1/PD-L1单抗TMB预测值差异较大，不同检测平台和检测基因数将会影响TMB结果。TMB与PD-L1无明显相关性[35]。因此TMB在免疫单药和双免疫治疗中预测作用值得肯定，在免疫联合化疗预测作用有限，其在NSCLC免疫治疗中的预测价值值得进一步探讨和优化。
三、其他新兴生物标志物-百花齐放、百家争鸣
1.微卫星不稳定性(Microsatellite Instability, MSI)
MSI已经广泛应用于结直肠癌患者的临床治疗，在肺癌中的应用较少，预测价值尚不明确，未来需要更多研究探索。
2.循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)
ctDNA在肺癌早期诊断、术后肿瘤残留判断、肿瘤复发监测、驱动基因检测及靶向耐药机制探索方面都进行过较为深入的研究和探讨。近年来多项研究提示ctDNA水平的变化可预测免疫治疗的获益情况。
2020年Nature Cancer上发表的研究提示基线ctDNA水平与免疫治疗OS、PFS和ORR密切相关，基线ctDNA水平低者对免疫治疗呈现出更好的治疗效果；ctDNA的清除要较传统影像学变化更敏感，可作为独立于PD-L1、TMB的免疫治疗标记物[36]。但较为遗憾的是，此研究中并未包括NSCLC患者。而另外一项在晚期NSCLC的研究提示ctDNA及血浆蛋白组学的动态改变可能预测接受免疫单药或免疫联合化疗的患者预后。患者接受免疫单药/免疫联合化疗期间的ctDNA分子应答能够预测患者生存，并建立了对分子应答、复发及评估患者获益的整合预测模型[37]。
3.评分系统
2021 ELCC报道一项最新研究试图通过构建评分系统预测NSCLC患者接受免疫治疗疗效。EPSILoN评分包括5个临床/血液参数：ECOG PS，吸烟状态，肝转移，LDH及淋巴细胞比值(Neutrophil To Lymphocyte Ratio，NLR)。NLCIPS评分是基于吸烟指数和NLR的疗效预测模型。上述两个模型可以更有助于判断可能从免疫治疗中获益的患者人群[38]。
4.其他
T细胞炎症基因表达谱、免疫抑制的生物标志物（如LAG - 3、Tregs、MDSCs等）、肿瘤基因组特征（正向基因：KRAS、P53、DDR、PBRM1；负向基因：EGFR、ALK、STK11、PTEN）、患者胚系遗传因素（如HLA - I类多样性等）、宿主肠道微生物菌群多样性等众多生物标志物与NSCLC免疫治疗疗效的相关性也正在探索中。
四、结论
免疫治疗生物标志物仍然是免疫治疗的重大挑战。PD-L1仍是目前免疫治疗的最重要生物标志物，PD-L1表达与免疫治疗疗效相关性在免疫单药方面表现更好，但在免疫联合治疗方面表现欠佳。而TMB作为预测性生物标志物作用仍面临挑战。新兴分子标志物发展如火如荼，前景值得期待。而未来需要建设多维度生物标志物综合预测免疫治疗疗效的平台，积极探索更加精准、行之有效的生物标志物，用于指导临床治疗选择。
[1] Garon E B, Hellmann M D, Rizvi N A, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study [J]. J Clin Oncol, 2019, 37(28): 2518-27.
[2] Hegde P S, Chen D S. Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy [J]. Immunity, 2020, 52(1): 17-35.
[3] Smith S M, Wachter K, III H A B, et al. Clinical Cancer Advances 2021: ASCO's Report on Progress Against Cancer [J]. J Clin Oncol, 2021, 39(10): 1165-84.
[4] Büttner R, Gosney J R, Skov B G, et al. Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry Testing: A Review of Analytical Assays and Clinical Implementation in Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. J Clin Oncol, 2017, 35(34): 3867-76.
[5] Velcheti V, Patwardhan P D, Liu F X, et al. Real-world PD-L1 testing and distribution of PD-L1 tumor expression by immunohistochemistry assay type among patients with metastatic non-small cell lung cancer in the United States [J]. PLoS One, 2018, 13(11):
[6] Yu H, Boyle T A, Zhou C, et al. PD-L1 Expression in Lung Cancer [J]. J Thorac Oncol, 2016, 964-75.
[7] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson A G, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2016, 375(19): 1823.
[8] Brahmer J R, Rodriguez-Abreu D, Robinson A G, et al. LBA51 KEYNOTE-024 5-year OS update: First-line (1L) pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) in patients (pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportioJn score (TPS) ≥50% [J]. Ann Oncol. Elsevier. 2020: S1181-S2.
[9] Aguilar E J, Ricciuti B, Gainor J F, et al. Outcomes to first-line pembrolizumab in patients with non-small cell lung cancer and very high PD-L1 expression [J]. Ann Oncol, 2019, 30(10):
[10] Herbst R S, Giaccone G, Marinis F D, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1-Selected Patients with NSCLC [J]. N Engl J Med, 2020, 383(14): 1328-39.
[11] Carbone D P, Reck M, Paz-Ares L, et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2017, 39(25): 2415-26.
[12] Rizvi N A, Cho B C, Reinmuth N, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab vs Standard Chemotherapy in First-line Treatment of Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: The MYSTIC Phase 3 Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Oncology, 2020, 6(5)
[13] Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. J Clin Oncol, 2020, 38(14): 1505-17.
[14] Hw A, Mcd B, Mh C, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(6): 924-37.
[15] Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407 [J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(10): 1657-69.
[16] Ramalingam S S, Ciuleanu T E, Pluzanski A, et al. Nivolumab + ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227 Part 1 [J]. J Clin Oncol. 2020: 9500.
[17] Rodriguez-Abreu D, Johnson M L, Hussein M A, et al. Primary analysis of a randomized, double-blind, phase II study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE) [J]. J Clin Oncol, 2020, 38(15_suppl): 9503.
[18] Socinski M A, Jotte R M, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC [J]. N Engl J Med, 2018, 378(24): 2288-301.
[19] Han B, Chu T, Zhong R, et al. P1.04-02 Efficacy and Safety of Sintilimab with Anlotinib as First-Line Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) [J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(10): S439.
[20] Reck M, Ciuleanu T-E, Dols M C, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs 4 cycles chemo as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA [J]. J Clin Oncol, 2020, 38(15_suppl): 9501.
[21] Herbst R S, Garon E B, Kim D W, et al. Long-Term Outcomes and Retreatment Among Patients With Previously Treated, Programmed Death-Ligand 1‒Positive, Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer in the KEYNOTE-010 Study [J]. J Clin Oncol, 2020, 38(14): 1580-90.
[22] Horn L, Spigel D R, Vokes E E, et al. Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057) [J]. J Clin Oncol, 2017, 35(35): 3924-33.
[23] Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial [J]. Lancet, 2017, 389(10066): 255-65.
[24] Dall'Olio F G, Gelsomino F, Conci N, et al. PD-L1 Expression in Circulating Tumor Cells as a Promising Prognostic Biomarker in Advanced Non-small-cell Lung Cancer Treated with Immune Checkpoint Inhibitors [J]. Clin Lung Cancer, 2021,
[25] Chan T A, Yarchoan M, Jaffee E, et al. Development of tumor mutation burden as an immunotherapy biomarker: utility for the oncology clinic [J]. Ann Oncol, 2019, 30(1): 44-56.
[26] Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study [J]. Lancet Oncol, 2020, 21(10): 1353-65.
[27] Samstein R M, Lee C H, Shoushtari A N, et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types [J]. Nat Genet, 2019, 51(2): 202-6.
[28] Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee E M. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition [J]. N Engl J Med, 2017, 377(25): 2500-1.
[29] Hellmann M D, Nathanson T, Rizvi H, et al. Genomic Features of Response to Combination Immunotherapy in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. Cancer Cell, 2018, 33(5): 843-52.e4.
[30] Duan J, Cui L, Zhao X, et al. Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis [J]. JAMA Oncology, 2020, 6(3): 375-84.
[31] Herbst R S, Lopes G, Kowalski D M, et al. LBA79 - Association between tissue TMB (tTMB) and clinical outcomes with pembrolizumab monotherapy (pembro) in PD-L1-positive advanced NSCLC in the KEYNOTE-010 and -042 trials [J]. Ann Oncol, 2019, 30(v916-v7).
[32] Reck M, Schenker M, Lee K H, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy as first-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer with high tumour mutational burden: patient-reported outcomes results from the randomised, open-label, phase III CheckMate 227 trial [J]. Eur J Cancer. 2019: 137-47.
[33] Paz-Ares L, Ciuleanu T E, Cobo M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2021, 22(2): 198-211.
[34] Paz-Ares L, Langer C J, Novello S, et al. LBA80 - Pembrolizumab (pembro) plus platinum-based chemotherapy (chemo) for metastatic NSCLC: Tissue TMB (tTMB) and outcomes in KEYNOTE-021, 189, and 407 [J]. Ann Oncol, 2019, 30(v917-v8).
[35] Rizvi H, Sanchez-Vega F, La K, et al. Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing [J]. J Clin Oncol, 2018, 36(7): 633-41.
[36] Bratman S V, Yang S Y C, Iafolla M A J, et al. Personalized circulating tumor DNA analysis as a predictive biomarker in solid tumor patients treated with pembrolizumab [J]. Nature Cancer, 2020, 1(9): 873-81.
[37] Nabet B Y, Esfahani M S, Moding E J, et al. Noninvasive Early Identification of Therapeutic Benefit from Immune Checkpoint Inhibition [J]. Cell, 2020, 183(2): 363-76.e13.
[38] Pires M R, Costa C A, Pereira T C, et al. 129P Predicting response to immunotherapy in advanced non-small cell lung cancer [J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(4): S768.
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