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【第五届35under35初赛作品】三阴乳腺癌的研究进展

2021年06月01日

作者：庞敏

医院：山东第一医科大学第三附属医院

庞敏

主治医师

山东第一医科大学第三附属医院 (山东省医学科学院附属医院) 肿瘤内五科主治医师
山东省抗癌协会青年委员会委员
山东省老年医学研究会老年肿瘤专业委员会委员
山东省健康管理协会肿瘤防治专业委员
山东省心理卫生学会委员
山东省老年医学学会肿瘤靶向及维持治疗专业委员会委员
山东省研究型医院协会肿瘤化疗学分会委员

根据国际癌症研究机构（IARC）发布的《2020 年全球最新癌症负担数据》,全球乳腺新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌已经取代肺癌，成为全球第一大癌。其中，三阴乳腺癌（TNBC）约占15-20%，传统的治疗手段如手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗在一定程度上已很难大幅提高乳腺癌患者的疗效，中位生存时间为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，部分患者无法耐受、预后较差，亟需探索新的方法来改善三阴型乳腺癌。
以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗近年在许多瘤种中都取得了重大进展，在TNBC领域也有突破，极大改善了三阴乳腺癌患者的生存。为乳腺癌患者带来了曙光。既往研究显示，免疫检查点抑制剂在早期和转移性三阴性乳腺癌患者中均显示出抗肿瘤活性，但能从免疫治疗中真正获益的患者很少。与其他亚型相比，三阴性乳腺癌具有更高的免疫原性。与HER2阳性乳腺癌相比，三阴性乳腺癌的基质肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)比例更高。此外，三阴性乳腺癌PD-L1表达更高，突变发生率也更高。本文总结了三阴性乳腺癌免疫治疗进展。

1. 早期三阴性乳腺癌研究进展

新辅助治疗

前期K药、T药和I药在三阴乳腺癌新辅助都进行过探索，KEYNOTE-522研究中免疫联合化疗新辅助治疗将pCR提高了13.6%（64.8％ vs 51.2％），达到了统计学和临床意义，帕博利珠单抗新辅助+辅助治疗能延长患者18个月EFS（91.3% vs 85.3%）,未达到预先设定的具有统计意义的界限，目前研究还在进行中，免疫治疗后pCR的改善对EFS改善的影响需要更长的随访呈现更多的数据。

为探讨 PD-L1 抑制剂在早期 TNBC 中的应用， Loibl 等进行了一项随机Ⅱ期双盲安慰剂对照的 GeparNuevo 研究，结果发现 PD-L1 抑制剂德瓦鲁单抗（Durvalumab）组的pCR率为53.4%[95%CI（42.5%， 61.4%）]，而安慰剂组为44.2％[95 ％CI（33.5%，

55.3%）]，多因素分析还发现较高的肿瘤间质淋巴细胞浸润和 PD-L1 阳性表达在肿瘤中存在 pCR 率升高的趋势。因此在以蒽环类 / 紫杉烷为基础的新辅助化疗中添加 Durvalumab 可以提高 pCR 率。还有很多 ICIs 在早期 TNBC 围手术期（IMpassion 30）、新辅助治疗（IMpassion 31）以及辅助治疗（SWOG S1418）的研究也正在进行中。

2.转移性三阴性乳腺癌研究进展

2.1单药

转移性三阴性乳腺癌的预后很差，除标准化疗外，治疗选择有限。IB期KEYNOTE-012研究显示，27例疗效可评估三阴性乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）为18.5%。因此，研究者进一步开展了II期KEYNOTE-086研究，该研究A队列纳入既往接受蒽环类或紫杉烷类的患者，其中43.5%患者既往接受了三线及以上治疗，B队列纳入初治PD-L1 CPS＞1的转移性患者。结果显示，A队列和B队列的ORR分别为5.3%和21.4%。遗憾的是，后期开展的III期KEYNOTE-119研究（纳入既往接受1~2种系统性治疗的转移性三阴性乳腺癌）的初步分析显示，帕博利珠单抗单药并未改善各个PD-L1 CPS亚组的生存获益。

2.2免疫治疗+化疗

免疫治疗+化疗在转移性三阴性乳腺癌中已显示出一定疗效。关键性IMpassion130研究将转移性乳腺癌患者分配接受白蛋白紫杉醇+阿替利珠单抗或安慰剂一线治疗。总人群中，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位无进展生存期（PFS）分别为7.2个月和5.5个月（P=0.002）。但在总人群中，研究未达到OS终点（21.3个月 vs 17.6个月，P=0.08）；相反，在PD-L1阳性人群中，与安慰剂组相比，免疫联合治疗可改善患者OS（25个月 vs 15.5个月，HR=0.62）。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌的一线治疗。
化疗序贯免疫治疗用于转移性乳腺癌在II期TONIC研究中得到证实。转移性乳腺患者首先接受诱导化疗（多柔比星、顺铂、环磷酰胺、放疗或无化疗），序贯3周期纳武利尤单抗治疗。与无诱导化疗（17%）相比，多柔比星组（35%）、顺铂组（23%）显示出较高的ORR。

2.3晚期一线：免疫+化疗（PD-L1阳性）

无论IMpassion 130还是KEYNOTE-355都是在PD-L1表达阳性人群中获益。2020 ASCO公布的KEYNOTE-355研究，是继IMpassion 130后第二个免疫联合化疗的用于一线治疗既往未经治疗的局部复发性不可手术或转移性TNBC的随机、双盲、Ⅲ期研究(NCT02819518)，采用的是帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨/卡铂) 对比化疗。结果显示，对于PD-L1阳性(CPS≥10)的人群，帕博利珠单抗组PFS可显著延长（9.7 vs. 5.6个月，HR 0.65），具有统计学差异及临床意义；而对于CPS≥1的人群，帕博利珠单抗组的PFS虽有延长，但未达到统计学差异。亚组分析提示对于无病间期小于1年的难治性三阴性乳腺癌，免疫治疗疗效值得考量。在CPS ≥10患者中，与单独化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗显著改善了PFS，两组中的中位PFS分别为9.7个月和5.6个月（HR=0.65），达到了主要终点之一。在CPS ≥1患者中，帕博利珠单抗组和单独化疗组的中位PFS分别为7.6个月和5.6个月（HR=0.74， p=0.0014），p值未达到研究预设的界值0.00111。在ITT人群中，帕博利珠单抗组和单独化疗组的中位PFS分别为7.5个月和5.6个月 (HR=0.82)。根据预设的统计学策略，在CPS ≥1患者中p值未达到研究预设的界值，故未在意向人群中评估PFS的统计学差异。亚组分析显示，在PD-L1 CPS≥10的人群中，紫杉类化疗药物相比吉西他滨/卡铂有更多的PFS获益。和IMpassion130对比我们可以看到，KEYNOTE-355中化疗包括白蛋白紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨/卡铂三种化疗方案，更符合临床医师选择，IMpassion130中只有白蛋白紫杉醇一种化疗方案；KEYNOTE-355纳入了根治性治疗完成至疾病复发≥6个月的mTNBC患者，IMpassion130纳入了根治性治疗完成至疾病复发≥12个月的mTNBC患者；KEYNOTE-355使用22C3检测的CPS定义PD-L1阳性，IMPassion130使用SP142检测的IC 1%定义PD-L1阳性。
总的来说，对于晚期或转移性TNBC，IMpassion130研究和KEYNOTE-355研究都已经证实了免疫药物联合化疗方案在PD-L1阳性人群mTNBC一线治疗的有效性。

2.4晚期三阴乳腺癌一线后维持治疗

我们知道PACIFIC研究，度伐利尤单抗1年的维持治疗奠定不可切除的局部晚期NSCLC标准治疗地位。那三阴乳腺癌呢？免疫治疗联合化疗目前是局部晚期不可切除或转移性三阴乳腺的一线治疗手段，但高效低毒的维持治疗手段尚未形成，但我们也看到一些维持治疗的探索研究取得不错的结果。
SAFIR02-IMMUNO研究在2019年SABCS大会上公布，探索HER2阴性mBC化疗后序贯Duvalumab的2期研究入组了199例无突变位点的HER2阴性（ER+患者需对内分泌治疗耐药）患者在6-8个周期化疗后达到CR/PR/SD，2：1随机接受Durvalumab或化疗的维持治疗。结果显示Durvalumab对比化疗的维持治疗OS未达到显著性差异（21.7个月vs 17.9个月，HR0.84，p=0.42），进一步亚组分析显示，TNBC亚组（21个月 vs 14个月，HR 0.54，p=0.0377）和PD-L1亚组（26个月vs12个月，HR 0.42，p=0.0552）获益更明显。

在未来，免疫治疗的原发和继发耐药机制、预测标志物用于患者筛选、新技术深入明了生物学本质、irAE机制及临床早期识别处理、转化研究揭示最佳联合等也值得进一步探讨

目前，在三阴性乳腺癌中正在开展多项研究，包括君实的PD-1抑制剂联合白蛋白紫杉醇的研究、恒瑞的白蛋白紫杉醇联合阿帕替尼的研究、百济的三阴性乳腺癌新辅助研究等。随着国际研究和国内研究的推动，希望在三阴性乳腺癌领域中，免疫治疗一定会得到很好的结果。期待这些结果公布后，能够为三阴性乳腺癌患者带来更多的治疗机会和希望。