近两年来，以“T（阿替利珠单抗）+A（贝伐珠单抗）”为代表的肝癌药物治疗为中国肝癌诊疗格局带来了巨大变化。临床实践中，如何使用好这一新武器，为肝癌患者带来最大获益？【奇遇说】第二季第一期特别邀请到复旦大学附属中山医院孙惠川教授、解放军总医院第五医学中心陆荫英教授、山东大学附属省立医院周旭教授、中山大学肿瘤防治中心石明教授、中国医学科学院肿瘤医院张业繁教授、中国医科大学附属第一医院滕赞教授，畅谈肝癌治疗新利器“T+A”方案在中国肝癌治疗中的应用与经验。
访谈主题
“T+A”，中国肝癌治疗的新利器
IMbrave150数据更新，24个月OS堪称惊艳
孙惠川教授：IMbrave150——阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）与索拉非尼头对头比较，于2021美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上公布了总生存（OS）的更新结果，无论在全球人群还是中国人群中，均获得了OS和PFS（无进展生存）的双重改善，您如何看待更新后的OS数据，特别是中国人群数据？如何看待后续治疗对OS的影响？在更新的PFS、ORR（客观缓解率）、CR（完全缓解）和DoR（缓解持续时间）中，您觉得哪个指标更有临床意义，为什么？您如何看待更新的ORR（包括CR）数据？
陆荫英教授：在IMbrave150更新数据中，中国人群的OS数据较全球数据19.2个月延长至24个月，而索拉非尼组依然为13个月左右。中国入组人群的患者特征与临床实践中较为相似，大多为HBV感染的中晚期患者。“T+A”组较索拉非尼组翻倍的生存获益使“T+A”成为系统治疗的主流已毋庸置疑。后续治疗对OS的影响非常复杂，除外药物选择，患者整体情况等亦会对其产生影响。至于PFS、ORR、CR和DoR等指标哪个更具临床意义，对于不同背景的专家而言答案并不相同。外科医生会更关注ORR，期望可以增加手术转化率；而内科医生更喜欢PFS，其可减少选择第二个治疗方案的挑战。IMbrave150在ASCO-GI的更新数据与先前报告的数据相比，“T+A”方案的ORR（RECIST 1.1）从27%提高至30%，CR也从6%提高至8%，说明只要坚持用药，CR率可随着用药时间延长而进一步增加。
周旭教授：IMbrave150研究是迄今为止第一个也是唯一一个与索拉非尼进行头对头比较取得优效结果的全球Ⅲ期临床试验。2019年ESMO大会上首次报道的中期数据就令人惊艳，2021年ASCO-GI的更新数据中，中国人群2年的OS数据更是堪称奇迹。即使索拉非尼对照组在后续治疗中约有26%交叉使用了免疫治疗，T+A组优势依然明显，证实了药物疗效好可完全碾压对照组，而非其他研究中因数据稀释而导致阴性结果。索拉非尼组的后续治疗也提示免疫治疗提前或可取得更好的临床获益。
作为肝胆外科医生，对ORR通常更为关注，因为目前手术仍然是肝癌患者获得长期生存最主要的方法之一。ORR提高可达到缩瘤、提高手术切除率、从而进一步提高患者OS的效果。按mRECIST标准，T+A组有35%的患者达到ORR，CR更是达到前所未有的12%，即患者无需再做手术，可谓惊喜。此外，外科医生对疾病稳定（SD）也较为关注。SD数据高，则疾病控制率高。
孙惠川教授：对于外科医生而言，ORR可转化为手术切除率，因而是一个重要考量指标；SD也可有效反映治疗效果。尽管手术切除很重要，但治疗的最终目的却是患者的生存。对于深度缓解患者，手术切除有无意义尚需讨论。T+A方案作为肝癌一线治疗的新方案，为肝癌治疗带来了巨大变化，其不仅影响着晚期肝癌领域，也对中期甚至早期肝癌治疗产生重要影响。
更契合临床实践，药物疗效与患者管理相得益彰
孙惠川教授：入组患者的基线特征直接影响临床研究的结果，也影响着研究对临床实践的指导价值，IMbrave150研究入组患者的基线特征，包括BCLC分期、肝炎、肝外转移和大血管侵犯等，与临床实践中真实世界人群的匹配度如何？您如何看待亚组疗效结果的更新数据？更新的亚组有效性结果是否会影响您的临床决策？
石明教授：IMbrave150研究入组患者的基线特征与临床实践比较一致，但个人对未公布的具体入组患者的肿瘤负荷比较好奇。此外，研究中索拉非尼组中位OS约为13个月，较早先亚太地区索拉非尼相关研究6.5个月的中位OS，延长了1倍多，这是10年后药物疗效明显改善的结果，还是对药物使用更有经验所致，又或是后续治疗的进步，甚至是最为核心的患者筛选所导致？
张业繁教授：在临床上见到大血管侵犯和肝外转移比例还是很高的，远比临床研究里面报的要高。这主要是由于目前很多临床研究会把vp4、vp3的患者剔除掉，从而得到更好效果，而IMbrave150研究中并没有排除这部分患者。今年4月刚刚召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，IMbrave150报道了基于风险分层的结果，高危因素定义为Vp4（肿瘤侵犯门脉主干和/或主要受累肝叶对侧的门脉分支）、和/或胆管侵犯和/或肿瘤占位≥肝脏体积的50%。这么高危的患者中位OS也可以达到7.6个月，治疗效果还是非常不错的。
更有意思的数据是DOR，高危患者治疗一旦有效，其中位DOR时间达到16.3个月，和非高危患者的19个月相差无几。这说明针对这样的患者免疫联合抗血管治疗起到了协同作用，使得疗效持续时间得到了延长。今后也很期待更多针对这样晚期患者的的数据报道，这将对我们临床决策带来更多的影响和指导。
孙惠川教授：研究中患者的基线特征毋庸置疑对临床试验可产生巨大影响，肿瘤大小也影响着CR率，但也需肯定适合患者的治疗方案可带来很好的缓解。当前的系统治疗正改变着我们对肿瘤的认知。ⅢB期患者更容易降期转化，同时肝内病灶的控制也影响着治疗效果。
T+A有效更安全，重视真实世界经验积累
孙惠川教授：作为免疫与靶向的联合方案，药物的不良反应也是大家关注的问题，您对T+A方案与索拉非尼相比的长期安全性评价如何？基于您目前使用T+A治疗患者的临床实践，我们应该重点关注哪些不良事件？
周旭教授：药物不良反应的发生主要与药物本身作用机制和患者体力状态相关。入组患者的筛选指征很严格且需全面评估。就安全性而言，T+A组与索拉非尼组的不良反应有一定差别，T+A组蛋白尿、高血压较多，而对照组手足反应、乏力多见。但两组的3~4级不良反应发生率基本相似，无统计学意义上的差别，换言之，即T+A组的应用比较安全。进一步分析发现，T+A组不良反应多发生在2~3个月内，3个月后很少再发生，这为长期用药带来了安全保障。就5级不良反应而言，T+A组有发生出血的可能，但发生率并不高，仅为个位数。
滕赞教授：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相较索拉非尼等靶向药，其毒性谱不同，不良反应各有特点。对于贝伐珠单抗，既往经验提示出血风险及高血压要稍高一些，临床应用中，需了解入组人群排除了高出血风险的患者，在实际应用中要重视胃肠道出血的风险。而免疫治疗可能导致免疫相关不良反应，如皮疹、肝炎、肺炎、输注反应等。对于这类不良反应，肿瘤科医生已可游刃有余地处理，但要关注肝炎的抗病毒治疗。多靶点TKI可引起手足综合征、肝脏损害、乏力、脱发、腹泻等，很多患者无法做全量的治疗。研究显示双药的停药率为7%，索拉非尼停药率为10%，因此从总体来说，T+A方案的安全性要好于单药索拉非尼。临床研究数据毕竟相对有限，对于一些罕见副作用的处理还需要在实践中积累经验。
孙惠川教授：作为T+A这样一件新武器，上市后不仅要关注其抗肿瘤疗效，也要关注其安全性。在IMbrave150研究两组不良反应谱有所不同。尽管某些不良反应对生活质量影响较小，但不能忽视长期累积作用。在临床中使用T+A较为省事，但前提是进行胃镜检查，评估是否有红色征、串珠状等食管胃底静脉曲张的征象，避免在此类患者中应用该方案。少见不良反应还需在真实世界中扩大样本量后才能发现，特别是免疫相关的不良反应，总体发生率较低，但一旦发生也较为严重，需要积累经验。
虽然挑战不断，但一线地位毋庸置疑
陆荫英教授：在看到IMbrave150的更新数据后，您认为这些数据将如何影响临床实践中的治疗选择：一线或从局部治疗转为全身治疗？降期？您认为T+A在临床实践中应用会面临哪些挑战？
张业繁教授：作为外科医生，我更关注的是晚期肝癌患者的转化治疗、可手术患者的新辅助治疗以及术后的辅助治疗这三个方面：①对于晚期的患者，美国NCCN指南推荐T+A方案为一线治疗首选。在临床实践方面，对于有一些胆管受侵或者肿瘤负荷超过50%的患者，也可以尝试来应用T+A的方案，这是在晚期患者治疗方面对我的一点启示。②对于术前进行新辅助或者转化治疗方面，IMbrave150研究中国队列T+A治疗组 ORR可以达到30%左右，DCR 70%左右，这让我们更有底气在新辅助及转化治疗方面做更多的探索。③在术后辅助治疗方面，我们中心也加入IMbrave050研究，相信这个研究的结果将会给我们带来非常确定的结论。T+A将来是围术期治疗中重要的选择。
同时我们应当注意，在围手术期使用T+A，其可能产生的出血、蛋白尿等问题会给临床带来挑战。根据既往结直肠癌肝转移的经验，一般是术前1个周期停用贝伐珠单抗，那么这个方案我觉得也同样适用于肝癌。本中心既往有患者使用T+A治疗后达到PR ，术前1周期停用贝伐珠单抗，单独使用阿替利珠单抗，之后为患者进行了R0的切除，显示安全性还是很好的。
但T+A面临的最大挑战可能是各类不断推陈出新的TKI+免疫检查点抑制剂组合或双免疫治疗，其对临床的实际影响还需时间的检验。当然无论哪种组合，我们最终目的都是为患者挑选出最合适、最有效的的治疗方案。
石明教授：基于IMbrave150研究，T+A方案被NCCN指南推荐为一线首选方案，一线中的优选，其在中国临床应用的安全性、有效性已不是顾虑。我们也在尝试使用T+A方案联合局部治疗如经导管动脉栓塞化疗（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC）来给患者做降期治疗，初步也有一些不错的病例，效果和安全性良好。中国的肝癌患者，往往肿瘤负荷比较重，血管侵犯级别比较高，这部分患者单纯的局部治疗或系统治疗疗效有限，在未来，把局部治疗与系统治疗的联合或是一个有前景的方向，如何联合值得我们进一步探索。
陆荫英教授：IMbrave150更新数据的公布，对肝癌的一线治疗产生了很多改变：只要经济允许，一般均建议使用TKI或抗血管生成联合免疫治疗。在平时的多学科会诊中，我们会更关注联合治疗，如局部治疗TACE、放疗与免疫治疗的联合等等，为患者带来了更好的转化方案。T+A方案在临床中的挑战除外价格因素，另一个挑战可能门脉高压问题。对于门脉高压严重者，首选TKI抑制剂可能相对安全些，而T+A的毒副作用比TKI联合免疫要小。
多因素影响治疗选择，但有效性与安全性仍是决策重点
陆荫英教授：目前，免疫联合方案包括免疫联合靶向、免疫联合化疗、免疫联合免疫等正在晚期肝癌领域积极探索，您如何看待不同组合的免疫联合方案[帕博利珠单抗+仑伐替尼、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、卡瑞利珠单抗+FOLFOX4、信迪利单抗+贝伐珠单抗（生物类似药）、阿替利珠单抗+卡博替尼、tremelimumab+度伐利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗]，您将如何选择一线治疗方案？
滕赞教授：在日常诊疗中面对诸多药物选择确实令人纠结，需考虑经济、适应证、医保等问题。对于经济条件较好的人群，疗效不错的T+A方案、可乐组合（帕博利珠单抗+仑伐替尼）等都是一线治疗不错的方案。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼虽有一线治疗证据，但仅是Ⅰ、Ⅱ期数据，样本量较少。在日常诊疗中，对于T+A的选择，我会更倾向于经济条件较好、患者转化要求不高、对TKI耐受性较差的人群，其高效低毒，是一个不错的选择。期待企业可以尽快推动赠药政策，以惠及更多患者。
石明教授：对于反复治疗无效又耐药的患者，在创新使用药物时需对患者的经济情况、心理状况有一定了解方可更好地决策。创新用药需要理论支持，非瞎拍脑袋。
陆荫英教授：在临床中，肝病基础较差，条件不好的中晚期患者比较多见，经济因素确实制约着患者的用药选择。尽管也曾尝试过各类组合以期降低价格，但实际应用效果较经典的T+A方案仍存在较大差别。除外经济因素，安全性也需要重点关注，整体而言T+A方案安全性较好。临床选择时需关注患者的肝硬化背景、有无顽固性腹水、有无出血倾向等问题。基于患者维权意识的增强，医生在做治疗创新时也面临着更大的风险与挑战。在做治疗决策时，我的选择是：有医保时先选医保药物，二是考虑指南共识的推荐，三是找寻高级别循证医学证据的支持。
今天，我们针对大家关注的热点问题进行了深刻的讨论，从免疫联合治疗方案的选择、并发症的管理到临床实践经验，各位专家进行了深入全面的分享，希望这次活动能给大家带来新的治疗启示和研究思路。
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