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张剑教授：2021 CSCO BC诊疗指南生物类似药重磅更新，适应症外推秉持原则，有序推进

2021年05月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年8月，以汉曲优^®为代表的曲妥珠单抗生物类似药获批，标志着生物类似药已正式步入我国乳腺癌诊疗领域。作为我国肿瘤诊疗风向标的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》也在2021年最新版指南中首次新增了生物类似药相关章节。【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授，就CSCO指南生物类似药相关章节进行解读，并就生物类似药适应症外推等热点问题进行分享。

张剑

主任医师

肿瘤内科行政副主任 / 一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟YBCSG主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员
CSCO青年专家委员会常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖

生物类似药备受重视，CSCO指南重磅更新

此次《CSCO乳腺癌诊疗指南2021版》更新专门将生物类似药作为重点章节进行讨论，说明生物类似药已经成为业界关心的热点问题。

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药(主要为原研药)具有相似性的治疗用生物制品，其上市受到严格的法规监管。不论是美国、欧盟，还是我国，对生物类似药均出台了相关的指南和规范，要求提供完整的证实其与参照药相似性的药学、非临床和临床比对数据，才能获批上市。换言之，即要求上市的生物类似药与参照药在质量、安全性及有效性方面不存在有临床意义的差别。

有关生物类似药适应症外推问题，CSCO指南对其进行了重点阐述。总体原则为，生物类似药应选择敏感的适应症人群进行临床试验，且不同适应症的作用机制及靶点相同，同时对生物类似药的安全性和免疫原性要进行充分评估。就临床研究而言，原研药进行的临床研究与生物类似药临床比对研究所秉持的原则不一样，新药研究更注重临床疗效与安全性结果，而生物类似药更注重以药学/非临床为基础进行的比对研究数据。

事实上，生物类似药之所以得到CSCO的进一步重视，主要源于国家对生物类似药的政策支持。近年来，我国生物类似药审批政策逐步与国际接轨，对于患者而言，生物类似药可以增加其获得“救命药物”的机会；对于医生而言，可以引导良性竞争，提供更多的治疗选择；对于医疗保障体系而言，生物类似药可以带来可预见的医保资金结余。此外，随着国内第一款曲妥珠单抗生物类似药汉曲优^®于2020年8月份上市，中国HER-2阳性乳腺癌患者能够享受到生物类似药带来的政策红利。正是基于以上几点考量，本次《CSCO乳腺癌诊疗指南》特别针对生物类似药的内容进行更新。

正确对待适应症外推，秉持原则，勿盲目、勿恐惧

对于生物类似药适应症外推应秉持的总体原则是在国家相应法律法规的监管下进行的适应症外推，既不要盲目进行，但也不要害怕适应症外推。其实早在2021年2月，我国就出台了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，规定只要满足以下三个条件就可以进行适应症外推：

（1）完成的比对研究已使用敏感的临床试验模型且未检测出临床差异。这一条件的重点是敏感模型，就HER-2阳性相关肿瘤而言，乳腺癌是比胃癌更加敏感的模型，并且在此敏感模型中通常新辅助治疗和晚期一线治疗是更为容易观测-到生物类似药与参比药的相似性。

（2）生物类似药与原研药之间作用机制或受体相同时可以进行适应症外推。以乳腺癌和胃癌为例，其HER-2蛋白靶点存在一致性，因而在乳腺癌中开展的相关临床研究可以外推至胃癌适应症。又如，在乳腺癌一线治疗或新辅助治疗中得到相关一致性证实，可以外推至辅助治疗相关适应症。这是生物类似药与新药开发完全不同之处。

（3）对候选药的安全性和免疫原性进行了充分评估，并且拟外推的适应症没有特殊或额外的安全性问题，即可适应症全面外推。安全性与免疫原性非常重要，除了上市前的基础/临床研究中数据积累/证实，需要在上市后长期真实世界中进一步探索。

概而言之，生物类似药的相关研究更注重药学、非临床的基础研究，并用技术指导原则中敏感的指标进行验证，证实最后一公里中的所有相似性。基于法律法规的要求，在合理临床应用场景下，应该敢于适应症外推。以已在中国获批上市的曲妥珠单抗生物类似药汉曲优^®为例，其III期临床研究为国际多中心、随机、双盲等效性试验：比较汉曲优^®和赫赛汀^®（欧洲市售）既往未经治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效，安全性和免疫原性。在参照药品的选择上，选择具有欧洲品质，且规格相同的欧洲市售原研曲妥珠单抗（150mg）；主要疗效终点为直至24周的最佳客观缓解率（ORR24），研究结果证实了两者疗效等效，符合指导原则中所说的【敏感的临床试验模型、未检测出临床差异以及完整的数据链充分评估安全性和免疫原性】；其次，曲妥珠单抗在不同适应症人群中（HER-2阳性的转移性乳腺癌、早期乳腺癌、转移性胃癌）均通过结合HER-2蛋白发挥作用，也符合【作用机制及靶点相同】；因此，汉曲优^®最终经我国国家药品监督管理局和欧盟药监局获批原研药品所有适应症；而汉曲优^®的获批上市也彰显着中国生物类似药的蓬勃发展态势。

实际上，生物类似药的发展只是创新药发展的一个阶段，虽然从表面上看生物类似药似乎与化学仿制药相似，但实际上两者在技术层面上的难度不可同日而语。在生物类似药与原研药比对的整体构建中，我国药企积累了大量技术和实践经验，而这些技术将对“first in class”新药的研发、我国医药企业的整体发展，以及我国抗肿瘤治疗提供更有优势的前景。

责任编辑：JO
排版编辑：Han

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