鼻咽癌（NPC）是一种具有独特流行病学特征的疾病，有明显的区域、种族和性别差异。ESMO-EURACAN近日公布了鼻咽癌诊断、治疗和随访指南，以下为其中文全文以供读者参考。
发生率与流行病学
NPC非流行地区，NPC发病率随年龄增长而增加，呈双峰分布：第一个峰以青少年和青壮年居多，第二个峰以>65岁居多；NPC流行地区，30岁后发病率增加，40-59岁达高峰，随后下降。男女发病率比2.75。
亚洲NPC患者似乎有疾病特异性的生存优势，与性别、诊断年龄、分级、TNM分期和治疗无关；不同NPC组织学亚型相关死亡的风险率有显著差异；年龄对生存影响显著，15-45岁组5年生存率72%，65-74岁组5年生存率36%；通常女性预后优于男性。
诊断与病理/分子学生物学
诊断
内镜引导的原发鼻咽肿瘤活检可明确诊断，如未发现肿瘤，推荐在MRI或PET阳性的鼻咽组织部位活检。由于疾病的最初表现多为颈部淋巴结肿大，因此经常有患者行颈部活检和/或颈部淋巴结切除，但不推荐使用这种方法，因为它可能会降低治愈的可能性，并对长期治疗结果有影响。然而，如果必需进行（如原发肿瘤不可见）淋巴结切除，不损坏包膜或行超声引导下经皮穿刺活检是最好的选择，应避免淋巴结手术活检。采用ISH检测组织标本的EBV。
病理/分子生物学
组织学分类根据第四版WHO分类，“NPC”指所有鳞状细胞癌，可分为角化、非角化（分化和未分化）和基底细胞样鳞状细胞癌。角化癌在非流行地区更常见，非角化癌占NPC大多数，与EBV感染有关。
EBV表达。IARC认为有充分证据表明EBV对人类具有致癌性，可通过ISH检测NPC组织中的EBV编码RNAs鉴定EBV。
高级别异常增生和NPC细胞中发现有迟发EBV，但在正常上皮细胞或低级别异常增生中无，同时还发现了EBV在鼻咽侵袭前病变中的克隆模式，为迟发感染的EBV RNA特征。EBV感染的细胞表达多种迟发蛋白，包括EB核抗原和迟发膜蛋白。目前认为这些病毒蛋白免疫原性低，部分解释了NPC逃避免疫识别的方式。EBV基因组变异在NPC发展中的作用尚未阐明，全基因组测序显示NPC活检中EBV的许多基因组区域具有高度可变性。EBV几乎是非角化NPC的必要因素，在角化NPC中的作用不显著。
HPV表达。NPC流行地区，非角化未分化癌中p16阳性和HPV表达（RNA探针检测13种高风险和5种低风险HPV类型）高达8%，较EBV表达者具有更好的预后。NPC非流行地区，HPV数据有限，在角化癌中的阳性率更高，与预后关系不清。HPV是否参与癌变和疾病进展还有待证实。
分子分析。虽然尚未确定NPC中可作用的突变，但基因特征的作用正在增加。基因表达分析对鉴别易发生远处转移的高风险患者有意义。此外，与DNA修复途径相关的突变特征具有潜在的临床预后价值。
其他风险因素。遗传易感性在NPC发生发展中具有重要作用，环境因素如食用咸鱼也是致病因素，其他因素的证据较少。
筛查
NPC流行地区，至少间隔4周检测2次血EBV DNA的BamHI-W区域，同时联合内镜和MRI检查，筛查敏感性和特异性分别为97.1%和98.6%。每检测593人可发现1个病例，因此其使用只推荐在流行地区发现早期无症状NPC，仅限于高风险人群（如40-62岁男性）。虽然仍缺少筛查人群的OS数据，但与匹配的历史队列相较，3年PFS显著改善。存在的问题是血EBV DNA检测的标准化较差。
分期与风险评估
根据AJCC第8版对NPC进行分期，新的分期更好地描述了T2期包括椎前肌、内侧或外侧翼状肌受累，T4期包括腮腺和/或超出外侧翼状肌的外侧表面。淋巴结的锁骨上窝侵犯被环状软骨尾端边界取代，更好地描述了“下颈”侵犯，N3定义包括既往的N3a和N3b组。此外原发灶不明的EBV阳性颈淋巴结按照NPC进行分期。
NPC分期时需了解如下内容：病史、体格检查（包括颅神经检查）、CBC、血生化（包括肝肾功和LDH、鼻咽镜、鼻咽、颅底和颈[达锁骨]CT或MRI以及PET/CT）。MRI对明确局部肿瘤分期最准确，因其对小范围黏膜增厚、咽旁和咀嚼间隙受累以及颅底和颅神经侵犯很敏感，对淋巴结受累的检测准确率高于CT，PET进一步提高了淋巴结分期的准确性。就敏感性和特异性而言，FDG-PET是发现远处转移的最佳影像学方法，至少在局部晚期疾病中推荐使用。此外，系统回顾和meta分析显示，FDG-PET基线值能预测NPC的生存结局。
酌情行基线听力测试、牙科检查、营养状况评估以及眼科和内分泌评估。治疗前QoL量表，主要是生理功能较PS能更准确的预测OS，更好地描述个体风险，并及时指导治疗前的医疗支持。
由于实验室间差异，EBV DNA检测需进一步完善。治疗前后血EBV DNA（BamHI-W区域）载量均有预后作用，流行地区治疗前界值1500-4000拷贝/毫升。有报道显示非流行地区治疗前EBV DNA（EBNA-1蛋白）也有预后作用。治疗前后血EBV DNA可能有助于提高TNM分期系统的预后能力，但对治疗策略无影响。
基因表达和microRNA特征也可增加临床和影像分期的预后作用。为了更好地对NPC流行地区患者进行预后分层，可联合使用如下因素，如T和N分期、年龄、性别、体重指数、血红蛋白、LDH、血EBV DNA和C反应蛋白。同样，关于影响治疗策略选择的数据有限。目前缺少NPC非流行地区的数据。
治疗
局部疾病的治疗
数据主要来自NPC流行地区，非角化EBV相关癌构成多数病例。由于NPC非流行地区的数据很少，因此流行地区的数据目前也用于非流行地区NPC。晚期NPC的最佳治疗策略应经MDT讨论，推荐NPC患者在大的医学中心进行治疗，有报道显示至少在NPC流行地区，是改善生存的独立预后因素。
局部NPC的治疗流程如图1。RT是主要治疗手段，是非播散性NPC治疗的必要组成部分。调强放疗（IMRT）是NPC治疗的重要里程碑，疗效更好，严重迟发不良反应更少。meta分析显示，相较于其他技术，IMRT显著改善5年OS和5年局部控制（LC）。IMRT能显著减少迟发不良反应，如口干症、牙关紧闭和颞叶损伤。Asiatic系列报道中，中位随访80个月，颅神经麻痹发生率5.1%，严重听力损失7.1%，需要长期鼻饲的吞咽困难3%，症状性颞叶坏死0.9%。IMRT改善了长期幸存者的QoL。
图1 I-IVA 期NPC治疗流程
目前IMRT是NPC的标准放疗技术，但包括质子和碳离子在内的粒子治疗越来越受欢迎，特别是质子治疗是治疗局部晚期NPC很有前途的方法，可维持高RT剂量，规避神经结构。一些随访时间较短的小型研究表明，NPC在IMRT后序贯质子治疗与单独全程IMRT治疗相比，质子治疗在改善临床结果同时，明显降低严重黏膜炎和涎腺功能障碍的发生率。
确定靶体积是规划IMRT的主要问题。总体而言，RT应根据原发肿瘤和受累淋巴结确定，邻近区域微扩散的风险亦需注意，因此靶体积应至颈部两侧（II-V水平和咽后淋巴结），因为颈部淋巴结隐匿侵犯发生率很高。70Gy可根除大体疾病，潜在风险部位的治疗剂量为50-60Gy，通常采用常规或中等加速RT。IMRT可采用电子线补量或同步推量（SIB），研究显示二项技术的临床结果和毒性无差异。由于SIB更方便，因此NPC治疗时应考虑该技术。最近，许多研究尝试通过减少靶体积以减少毒性。在淋巴结阴性NPC中，上颈部与全颈部预防性RT对下颈部的控制率相似，表明减少淋巴结体积的方法可行。
诱导化疗（ICT）使肿瘤缩小时，IMRT应根据化疗后（ChT）MRI所示减小的原发大体肿瘤体积（GTV）制定。与根据ChT前 MRI确定的GTV相较，只要诱导前肿瘤区域接受至少中等剂量（64 Gy）的治疗，该方法对LC和生存无影响，但QoL 评分改善。
标靶和对辐射敏感结构的优先次序和剂量限制的优化至关重要，既要避免未覆盖肿瘤，又要减少器官处于风险剂量可能。最近已建立NPC IMRT的剂量优选和标准的国际指南。靶体积的IMRT优选剂量和分割见表1。多数情况下，常规或中等大分割方案的总剂量为70Gy，33-35个分割，也有研究报道了总剂量76 Gy方案。但增加总剂量时应谨慎，可导致高风险发生迟发毒性（如放射性骨坏死、颈动脉假动脉瘤和神经毒性）。
表1 可选择的IMRT分割剂量计划
I期NPC可仅采用放疗，II期NPC获益于同步放化疗（CRT）（2D-RT+顺铂30mg/m2/周），如采用IMRT，则CRT与单纯RT的生存结果无显著差异。III期和IVA NPC应采用CRT，标准用药顺铂，OS、局部和远处控制获益。最常用方案是顺铂100mg/m2，每3周1次，同时给予RT。周顺铂（40mg/m2/周）方案可改善OS ，联合治疗时顺铂的最佳累积剂量应>200mg/m2，一项随机研究发现奈达铂疗效不逊于顺铂，卡铂也被认为可行，但证据相互矛盾。含铂ChT 与RT同步时加用贝伐珠单抗增加高级别毒性发生率，不推荐，抗EGFR药物（如尼妥珠单抗）与RT同时应用±ChT，需进一步研究。
发生远处转移是NPC治疗失败和死亡的主要原因，因此III-IVA期非角化性NPC需加强全身治疗。通常只有60%患者能完成计划的辅助ChT（AC）治疗周期，一半患者需减量。相较之下，ICT更大可能保证剂量强度，但前提是ICT不应妨碍后续的全剂量CRT，且ICT结束和RT开始的时间间隔应尽可能短。最近有三期研究比较了顺铂/吉西他滨ICT序贯CRT与单独CRT治疗III期/IVB NPC，结果显示ICT利于无复发生存（RFS）、OS和远处RFS，但有较高的急性毒性，迟发毒性无差别，其中96.7%的ICT组患者完成3个周期顺铂/吉西他滨治疗，92%患者在RT治疗同时至少接受了2周期的顺铂100mg/m2治疗，这项研究排除了T3-4 N0患者。比较顺铂/5-FU+CRT与单独CRT研究的长期结果也证实了ICT利于生存，迟发毒性无明显增加。最近一项网状meta分析（NMA）表明，紫杉类ICT序贯CRT对OS改善最优，另一项研究的长期数据表明，从同步到辅助治疗转变为诱导到同步治疗可明显改善PFS，轻度改善OS，迟发毒性无显著变化。ICT或AC时，选择患者接受更多的ChT或免疫治疗是正在探索的领域。
两个NMAs（未纳入诱导治疗的最新数据）分析了不同ChT方案与RT联合的影响，第一项NMA中，除了远处控制终点外，AC+CRT利于所有临床终点，ICT序贯CRT的结果更优。第二项NMA（限于IMRT研究）中，除局部RFS外，ICT序贯CRT利于所有临床终点。
评估每个患者的风险很关键。原发肿瘤和淋巴结的较晚分期以及高EBV DNA基线水平，均被提出作为选择患者或ICT的指标。RT或CRT完成后6-8周EBV DNA持续阳性是不良预后因素，已用作AC与观察研究的纳入标准，这类高危人群使用顺铂/吉西他滨辅助治疗不能改善RFS或OS，因此不推荐。根治性治疗后仍保持高水平EBV DNA的NPC，推荐使用非交叉耐药药物或参加临床研究。
在RT基础上加用ChT 的研究中，由于老年患者较少，未观察到治疗对OS的影响与患者年龄间存在相互作用，但PFS获益与年龄范围有关（<50岁：HR 0.72，95%CI 0.65-0.80；≥60岁：HR 0.84，95%CI 0.70-1.01）。然而，作为一般原则，老年患者同步ChT的耐受性不如年轻患者，导致剂量强度降低，因此患者选择很重要。
进展期/转移性疾病的治疗
局部复发的治疗。局部小范围复发可治愈，主要治疗选择包括鼻咽切除术、近距离放疗、放射外科、立体定向放疗（SRT）、IMRT或手术+放疗，可同时加用化疗。尚无研究比较再放疗和手术治疗。治疗决定应根据每个病例的具体情况确定，应考虑肿瘤体积、复发位置/范围、既往治疗、无病间隔（DFI）、合并症和已有器官功能障碍
图2展示了复发和/或转移性NPC的治疗流程。对于外科挽救治疗，预后因素包括复发时的T和N分期，手术方法（内镜手术结果较好）和辅助再放疗的可行性。
图2 复发和/或转移性NPC的治疗流程
局部复发且未侵犯颈动脉或未向颅内侵犯的NPC可选择鼻咽切除术，局部复发rT1-rT3采用内镜鼻咽切除术可能较IMRT获益更多。
颈切除术可治疗颈部淋巴结复发。颈切除的范围取决于复发性质（N分期和包膜外侵犯），既可是选择性切除，也可是根治性切除。治疗前血中EBV DNA是手术候选者远处转移的预后因素。
即使采用现代RT技术，但迟发并发症发生率仍很高，因此再放疗患者的选择至关重要。再放疗患者疾病和治疗相关预后因素有：复发时的T和N分期、肿瘤体积、DFI、剂量计算、靶剂量和分割计划、有风险器官的窗口剂量和RT技术（IMRT、SRT）。初步结果显示质子和碳离子治疗NPC局部复发有效且毒性有限。
转移性疾病或不适合治愈治疗的局部复发。转移性NPC且PS较好患者应考虑姑息性ChT，顺铂/吉西他滨是一线选择，可改善OS。新诊断的转移性NPC，在全身治疗基础上加入RT可改善局部控制并改善OS。
无标准的二线治疗。有治疗作用的药物包括紫杉醇、多西他赛、5-FU、卡培他滨、伊立替康、长春瑞滨、异环磷酰胺、阿霉素、奥沙利铂和西妥昔单抗，可单药或联合使用。多药ChT较单药治疗更有效（ORR 64%和24%），但代价是增加和累积毒性。二线治疗预估PFS和OS分别为5和12个月。此时的治疗应根据既往治疗、患者症状、PS、患者偏好和预期毒性进行选择。
免疫治疗是很有前途的治疗策略，特别是EBV作为病因时可能引起对抗原的应答。目前尚无NPC免疫治疗的III期研究，II期研究证据主要来自PD-1/PD-L1检查点抑制剂或被动免疫治疗，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗单药治疗复发转移性NPC安全有效，ORR分别为20%、25%和34%，多数最佳反应发生在首次影像学评估时。然而，免疫治疗定位仍不明确。细胞毒性T淋巴细胞（CTL）被动免疫治疗对既往多次治疗的NPC有治疗活性。
寡转移灶经ChT、手术或根治性RT治疗后，患者可获长期生存。治疗前血EBV DNA和清除率是一线ChT治疗的预后因素。
个体化诊疗
EBV感染与NPC密切相关。血EBV DNA可用于早期诊断、监测复发和预测预后，治疗前后EBV DNA均有预后作用。但需要更多研究进一步阐述血EBV DNA在NPC诊疗中的作用，同时发现更多分子标记以更好地指导NPC的个体化诊疗。
随访与生存
NPC治愈性治疗结束后的随访流程如图3。通过临床、内镜和/或影像学检查证明完全缓解很重要。首次影像学检查推荐在治疗结束后3个月进行。MRI和PET的敏感性相似，但PET的特异性更高，且有助于区分放疗后改变和肿瘤复发，但应考虑PET的成本和可用性。IMRT后6-9个月的临床完全缓解不影响预后。
IMRT时代NPC的复发风险为双峰：第一峰发生在治疗结束后的～1.5年（主要发生于T3、T4和N2、N3疾病），另一峰则在3.5年后（所有T分期和N2、N3疾病）。
图3 随访流程
进一步随访包括定期（第一年每3个月，第二年和第三年每6个月，之后5年每年1次）检查鼻咽和颈部、颅神经功能检查，评估全身表现以确定远处转移。对于T2-T4肿瘤，至少在治疗后前3年，每6个月1次MRI评估鼻咽和颅底。PET可用于影像结果不明确时。血EBV DNA是诊断NPC复发很有希望的标记物，至少应每年1次。推荐对颈部RT患者每年进行甲状腺功能评估，还应定期或在出现体征和/或症状时评估垂体功能。
Bossi P， Chan AT， Licitra L， et al. Nasopharyngeal carcinoma: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2021，32（4）: 452-465. doi:10.1016/j.annonc.2020.12.007
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