随着Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）、Tucatinib等新药获批，越来越多的新型抗HER2药物应用于临床，为HER2阳性乳腺癌患者带来新的治疗希望。近日，美国加利福尼亚大学旧金山分校综合癌症中心的Hope Rugo教授和复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授共聚线上，分享了中美HER2阳性乳腺癌治疗进展和临床经验，并共同畅谈了未来可能的发展方向。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 临床试验机构常务副主任 博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
目前担任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中华乳腺病杂志、中国癌症杂志、临床肿瘤学杂志和中德临床肿瘤学杂志编委。目前已经发表论著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO杂志等。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等专著，主持过国家自然科学基金面上项目和上海市科委项目等，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等奖项。
医学教授
Professor of Medicine
乳腺肿瘤学和临床试验教育主任
Director, Breast Oncology and Clinical Trials Education
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪拉勒家族综合癌症中心
University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
San Fransisco, CA
中美对于HER2阳性乳腺癌的治疗推荐
胡夕春教授：目前中国已获批5种抗HER2药物，分别是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、拉帕替尼和吡咯替尼，中美抗HER2治疗的临床实践尚存在差异。
中国的一线标准治疗方案是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，二线治疗药物首选吡咯替尼或选择T-DM1，三线治疗则推荐患者加入临床试验。临床实践中，也曾尝试使用吡咯替尼+曲妥珠单抗+紫杉用于双靶方案辅助治疗1年内复发的患者我认为有必要开展吡咯替尼和T-DM1二线治疗的头对头比较，另外T-DM1±吡咯替尼的研究也值得探索。
Hope Rugo教授：临床实践中，美国指南推荐：①辅助治疗。淋巴结阳性患者使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗，淋巴结阴性患者使用曲妥珠单抗+化疗；②接受抗HER2新辅助治疗未达到病理完全缓解（pCR）的患者，术后推荐T-DM1辅助治疗1年；③转移性乳腺癌。基于CLEOPATRA研究，一线推荐使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，疾病进展的患者可以选择T-DM1，再次进展的患者可以选择Tucatinib或Trastuzumab deruxtecan，最后可以选择Margetuximab或奈拉替尼；④伴有脑转移的患者可以选择Tucatinib，Trastuzumab deruxtecan可用于没有进展性脑转移的患者。目前，Tucatinib、Trastuzumab deruxtecan能否早期应用于脑转移患者与早期患者的辅助治疗尚在研究。
胡夕春教授：中国已经批准T-DM1上市，但仅批准新辅助治疗后未达到pCR患者的辅助治疗，转移性疾病适应证或将在2021年年底获批。因此，目前二线标准方案是吡咯替尼+卡培他滨，使用固定剂量400 mg QD。临床实践中，对发生腹泻不良事件（AE）的患者进行对症处理，多数患者控制良好，临床试验过程中也未发现因腹泻需要停药的患者。而再次进展的患者则推荐参与临床试验，目前中国也正在积极开展Trastuzumab deruxtecan的临床试验。
Hope Rugo教授：在美国，新辅助治疗非常普及，目前常用方案是多西他赛/紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗新辅助治疗，随后进行手术，术后选择T-DM1。基于TRAIN-2研究结果，临床无需再给予蒽环类药物，因此更多患者在临床实践中接受新辅助治疗。中国临床实践中，是否常用双靶抗HER2+化疗进行新辅助治疗？
胡夕春教授：中国也在推进新辅助治疗，复旦大学附属肿瘤医院有很多新辅助治疗相关的临床试验正在进行。新辅助治疗未达到pCR的患者还可以选择其他方案用于辅助治疗，获得更多治愈机会，目前常用方案是紫杉类+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TCbHP）。
HER2阳性乳腺癌治疗进展
胡夕春教授： 2019年SABCS报告的ARX788，ORR达到近70%。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）上报告的HER2双特异性抗体KN026的相关研究正在进行，曲妥珠单抗联合抗PD-1抗体的研究亦在进行。此外，因为TKI在脑中浓度更高，研究者也在研究其在脑转移患者中的应用。Tucatinib目前已经开始在中国准备上市相关事宜，并进行过咨询、讨论。
Hope Rugo教授：奈拉替尼和吡咯替尼都是靶向HER2 的TKI，奈拉替尼对EGFR也有作用。而Tucatinib则不同，它对EGFR无活性，因此靶向HER2特异性更好，腹泻发生率更低。Trastuzumab deruxtecan关于HER2低表达的两项临床研究均因标本取材量太少，而难以得到中心实验室确认，我们中心同样存在这项问题，非常难拿到早期手术的样本。此次SABCS报告的一项Ⅰb期研究，证实Trastuzumab deruxtecan联合度伐利尤单抗安全性可耐受，因此Trastuzumab deruxtecan联合免疫检查点抑制剂（ICI）值得进一步探索，接下来也会有研究探索Trastuzumab deruxtecan联合帕博利珠单抗的应用。
相对而言，我更推荐联合使用Tucatinib，因为Tucatinib不抑制EGFR，可以提高使用剂量，使其颅内浓度更高。而奈拉替尼和吡咯替尼由于存在剂量限制，所以联合治疗的探索可能比较困难。对于脑转移患者，中国医生会更多选择吡咯替尼吗？
胡夕春教授：是的，如果患者存在脑转移，可能在一线就会使用吡咯替尼联合曲妥珠单抗和紫杉类药物进行治疗。
ADC药物在HER2阳性乳腺癌中的进展
Hope Rugo教授：2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）期间，研究者更新了Trastuzumab deruxtecan的研究数据，PFS达到19个月。在您的临床试验中，是否有患者发生ILD？早期是否使用激素治疗？
胡夕春教授：临床试验中，发现1例患者可疑ILD，但这例患者同时伴有肺部感染，难以鉴别。针对该患者的治疗，我们选择了抗生素，并未使用激素。因为ILD发生率较低，尚未积累足够经验。
Hope Rugo教授：临床试验过程中，我遇到1例HER2低表达患者在接受Trastuzumab deruxtecan治疗后出现呼吸急促。但这例患者伴有哮喘，确实难以鉴别是否是ILD。
胡夕春教授：中国正在进行很多ADC药物的临床研究。由于存在“旁观者效应”，Trastuzumab deruxtecan可用于HER2低表达患者，对脑转移、激素受体（HR）阳性，甚至三阴性乳腺癌（TNBC）的患者可能都有效。
Hope Rugo教授： “旁观者效应”对于HER2阳性，HR阴性乳腺癌有效，并可以克服耐药。新型ADC药物Trastuzumab deruxtecan不仅使用新型载荷，而且药物/抗体比（DAR）达到8:1，而T-DM1只有3.5:1，药物密度更高可能也有助于“旁观者效应”增强。ESMO上公布的研究显示Trastuzumab deruxtecan甚至对胶质瘤等脑肿瘤都有效，这可能是由于药物可以通过血脑屏障，在脑脊液中浓度更高。对此您有什么看法？
胡夕春教授：EMILIA研究中，脑转移亚组T-DM1的疗效更好，因此新一代ADC药物Trastuzumab deruxtecan对于脑转移有效也在预料之中，但是ADC药物的使用给肿瘤医生带来挑战。不同于抗体与化疗，ADC药物的不良反应包括眼毒性、ILD等。您认为ILD属于靶向效应还是脱靶效应？
Hope Rugo教授：一些ADC药物具有角膜毒性，这种情况可以使用激素治疗。对于ILD，因为曲妥珠单抗没有此作用， T-DM1的ILD发生率也非常低，所以可能是ADC药物的载荷导致了肺毒性。靶向HER3的ADC药物是一种非常强力的药物，SABCS上报道其对于表达HER3的肿瘤具有很好的反应率，同样会发生ILD，它使用与Trastuzumab deruxtecan不同的抗体，但它们使用了相同的载荷。
胡夕春教授：目前乳腺癌中有3种ADC药物，T-DM1，Trastuzumab deruxtecan和Sacituzumab Govitecan，它们在技术上有什么相同点？Sacituzumab Govitecan是ADC药物，但是毒性似乎与化疗类似。
Hope Rugo教授：3种药物的连接子、细胞毒性均不相同。Sacituzumab Govitecan作用非常强，用于经过两线及以上化疗的TNBC患者，由于其毒性问题，临床使用需慎重。但它的毒性与化疗仍有差异，会出现中性粒细胞减少和腹泻，但尚未发现ILD的发生。当前ADC制备技术更好，其中的单克隆抗体、连接子、细胞毒性药物都具有重要的作用。
胡夕春教授：可裂解连接子与不可裂解连接子又有何不同？T-DM1使用不可裂解连接体，Trastuzumab deruxtecan使用可裂解连接体，可裂解连接子可能效果更好。
Hope Rugo教授：可裂解连接子的关键作用是保证细胞毒药物在循环中不暴露，以免产生很大的毒副作用。对于ADC来说，更好的连接子和细胞毒性药物都很重要，目标是达到更好的疗效并保持较低的毒性。您在临床中如何处理ILD？
胡夕春教授：ARX788临床试验中观察到发生ILD的患者，但ILD程度均不严重，可以使用激素控制，待AE消失后再行用药，不同于Trastuzumab deruxtecan发生ILD后需要永久停药。研究中，共计观察到7例患者发生2级ILD，未观察到3级ILD。通过激素控制后，使用低剂量再次用药，使用时间最长的一例患者用药近两年，因此这种ILD并不威胁生命。
DS-8201更新数据惊艳，带来哪些临床启示？
Hope Rugo教授：DESTINY-Breast01研究中位随访超过20个月时，mDoR达到20.8个月，mPFS达到19.4个月，mOS大约是25个月。延长随访时间后又观察到了3例ILD，总发生率达到15%，包括1例1级，1例2级，1例5级，5级ILD的发生率是2.7%。研究中即便患者长期稳定，也应该每3个月左右进行一次CT检查，这样有助于早期发现ILD。
胡夕春教授：Trastuzumab deruxtecan是治疗HER2阳性转移性乳腺癌非常优秀的药物，ILD可以通过CT监测而早期发现，因而毒性可控。中国进行的临床研究中，患者每6周进行一次CT检查，如果是内分泌治疗则每2~3个月行CT检查。
展望ADC药物，或可用于早期乳腺癌或晚期治疗前移
胡夕春教授：对于早期乳腺癌，KATHERINE研究显示仍有部分使用T-DM1治疗的患者出现复发，所以新型ADC药物Trastuzumab deruxtecan在辅助或新辅助治疗中可能会有更好的作用。
Hope Rugo教授：目前有研究在新辅助治疗后non-pCR的患者中对比T-DM1和Trastuzumab deruxtecan，还有研究在术前THP新辅助后non-pCR的患者中对比T-DM1±Tucatinib预防脑转移的疗效。那么对于转移性疾病，Trastuzumab deruxtecan有可能治疗前移吗？
胡夕春教授：Trastuzumab deruxtecan目前获批用于三线治疗。CLEOPATRA研究没有纳入辅助治疗停止曲妥珠单抗1年内发生耐药的患者，这类患者尚缺乏数据支持，可以考虑使用Trastuzumab deruxtecan。二线治疗中部分早期进展的患者也可考虑使用Trastuzumab deruxtecan进行治疗。
Hope Rugo教授：对于早期进展的初始治疗患者，使用Trastuzumab deruxtecan可以达到很长的疾病控制时间，且其毒性小，三周一次的治疗也很方便。因此，其治疗前移值得进一步探索。
胡夕春教授：期待中国能够尽早迎来Trastuzumab deruxtecan与更多有效的抗HER2治疗的药物，造福更多患者。
排版编辑：Tina
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