医院：烟台市中医医院
山东省烟台市中医医院肿瘤科 主治医师，医学博士在读。所在科室为国家卫健委临床重点专科、国家中管局重点专科、山东省重点学科、山东省中医专科专病诊疗中心。
现为中华中医药学会免疫分会青年委员，中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员，山东省老年医学学会肿瘤靶向与维持治疗专业委员会委员，山东省老年医学学会中医肿瘤专业委员会委员，
世界中医药联合会肿瘤专委会会员，CSCO会员，山东省名中医工作室成员。主持并参与省部级、地厅级课题6项，发表论文6篇，编写著作1部，曾获山东省中医药科技进步三等奖，山东老年医学学会科学技术三等奖，山东省医疗竞赛个人项目一等奖。
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界第6大常见恶性肿瘤，其死亡率在所有恶性肿瘤中居第3位[1]。目前治疗仍以手术切除为首选方案，能达到手术R0切除，则与早期诊断密不可分。但大部分 HCC 患者确诊时已是晚期，丧失了根治性治疗机会。在我国肝癌患者初诊时，可行手术切除仅占15% ～ 30%。这些患者预后差，如不治疗，中位生存期（OS）仅为 4.2 ～ 7.9 个月[2]。
肝脏有双重血供，正常肝脏的血供中肝动脉约占1/4、门静脉约占 3/4，而 HCC 组织的血供几乎全部（约90%）来自肝动脉，来自门静脉的则极少（约 10%）。理论上，HAIC是通过肝动脉对肿瘤持续灌注高浓度细胞毒性药物，从而发挥最大限度的杀伤作用，而不会对正常肝脏组织造成严重不良影响。另外，由于药物首先通过肝脏，因此全身不良反应会更少[3,4]。
肝动脉灌注化疗的昨天
自上世纪80年代开始，HAIC的方案和给药方式，开始被各国研究者探索应用。
从1986年开始，以表柔比星为方案基础的HAIC相关研究相继在日本、韩国、希腊等国报道[5-8]，但效果不佳，基本已被弃用。
2000年前后，日本、韩国的研究者开始研究以顺铂为基础的化疗方案，2002年日本的一项回顾性研究中，以低剂量顺铂联合5-氟尿嘧啶（FP方案）治疗伴 PVTT 的HCC病人，48例中有4例完全缓解，19 例病人部分缓解，客观缓解率（ORR）达48%[9]。之后的报道中，大多以单药顺铂方案和FP方案为主，也有研究者尝试FP 联合干扰素-α（IFN-α），但IFN-α并不增加疗效。FP方案是日本最常用的HAIC方案，已被日本肝癌指南推荐为伴门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）肝癌的标准治疗[10]。
但既往各项研究中，样本量较小，疗效差异较大,其客观缓解率（ORR）达到27.6%～40.5%[11-13]。相比索拉非尼， 该HAIC方案能否延长晚期肝癌患者的生存期，尚存在很大争议[14-17]，亟待更为有效的化疗方案。
这一阶段，HAIC的给药方式以植入性药盒导管系统为主，它可以避免反复动脉穿刺，但该系统常导致血栓、感染、导管移位等并发症，相关不良事件发生率高达7% ～ 12%[18] ，并且植入性药盒导管系统还存在导管位置不能调整、不能使用微导管、不能重复高压造影等缺点。
而且，每次治疗的灌注靶区，会随肿瘤的坏死和新发病灶的出现而不断变化，在灌注区域上，也存在着不够精准的缺点。
肝动脉灌注化疗的今天
HAIC具有微创、安全、高效、可重复性高等特点，许多研究已经提示 HAIC作为晚期 HCC 的治疗方法安全、有效，尤其利于不可切除、经导管肝动脉栓塞化疗术后复发、弥漫型或合并门静脉癌栓的患者[19-23]。
但是多数相关研究为回顾性研究，没有大规模随机临床试验验证，并且与索拉非尼等晚期肝癌标准治疗方案对比，阴性和阳性结果均有报道，不同研究的结论也不一致。因此，美国肝病学会和欧洲肝病学会的肝癌指南,没有将HAIC作为晚期肝癌的治疗推荐[24,25]；美国国家综合癌症网络和亚太肝脏研究协会的肝癌指南中，晚期肝细胞癌治疗方案也不包括HAIC[26,27]。
但随着HAIC治疗的兴起和证据质量的提高，中国临床肿瘤学会（CSCO）的肝癌指南中，已将HAIC治疗列入临床分期Ib-IV期的治疗推荐[[26]]，HAIC从肝癌的转化治疗,到姑息治疗，都存在着重要的临床意义。我国《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》[[27]]也指出：对于中晚期不可切除的肝癌，可采取多种治疗手段（包括介入治疗、消融治疗、放射治疗、系统治疗等），争取转化为可手术切除。不可切除肝癌经治疗转化为可切除病灶后，二期行手术切除或肝移植患者术后5年生存率为24.9%～ 57.0%，与初治接受根治性切除患者术后5年生存率相当[28]。因此，如何提高中晚期肝癌的转化成功率，将成为我国肝癌疗效的关键点。
在联合用药的方案选择上，2013年由我国秦叔逵教授主导完成的一项亚太多中心随机对照研究 （EACH研究），对比了FOLFOX4全身化疗与多柔比星治疗晚期肝癌病人的疗效与安全性，研究结果首先显示了FOLFOX系统性化疗方案治疗肝癌的有效性和安全性[29-30]。因此， FOLFOX方案全身化疗已被纳入我国《原发性肝癌诊疗规范》[31]，2015年起也被美国NCCN肝癌临床实践指南收录和推荐，为后续FOXAI研究的开展奠定了基础。
中山大学肿瘤防治中心赵明教授等进行的前瞻性多中心II期临床试验（FOXAI研究）中，首次将FOLFOX方案用于HAIC治疗进展期肝癌，总有效率高达79.6%，明显优于索拉非尼[32]。
在FOXAI方案的基础上，该团队深入比较了肝动脉灌注FOLFOX方案（HAIF组）和标准治疗索拉菲尼的安全性与有效性。结果显示HAIF组对比索拉菲尼组，总生存期分别为14.5个月和7.0个月（P＜0.001）[33]。这些研究显示，基于FOLFOX方案的HAIC治疗局部晚期肝细胞癌具有优势，为患者带来生存获益，提高其生活质量，且耐受性良好，不良反应较轻。国内其他中心后续的研究报道，也证明了这一治疗方法的疗效和安全性，因此国内HAIC治疗现多采用FOLFOX方案。
对于给药方式的选择，鉴于每次治疗的灌注区域，会随肿瘤的坏死和新发病灶的出现而不断变化。因此，一般采用每次治疗前重新穿刺置管，其优势在于：可重复高压造影来确认肿瘤的供血血管，便于精准放置微导管来确保灌注区域的精确性，并在灌注结束后移除导管，这种给药方式也杜绝了导管的相关不良事件[34-35]。
同时，HAIC在联合其它治疗方面，也显示出了明显的优势。
HAIC联合靶向治疗中，石明等[29]开展的一项前瞻性、随机Ⅲ期研究结果表明，基于FOLFOX方案的HAIC联合索拉非尼（SoraHAIC组）在OS、PFS、ORR等方面均显著优于索拉非尼，并具有可接受的副作用。且SoraHAIC组中有16 例患者经过治疗后，接受了根治性手术切除，其中3例肿瘤完全坏死，而索拉非尼组仅1例患者接受了根治性手术切除，手术转化成功率显著升高（SoraHAIC：Sora 12.8%∶0.8%，P＜0.001）。陈晓明等[36]开展的仑伐替尼联合HAIC（FOLFOX方案）一线治疗晚期肝癌的回顾性研究,研究结果表明，联合治疗的ORR为58.3%（RECIST标准）和66.7%（mRECIST），疾病控制率（DCR）达到79.2%。中位随访11.3个月的mPFS为8.1个月；6个月，9个月和12个月的OS率分别为91.7%、83.3%和75%。这两项研究结果表明HAIC（FOLFOX方案）联合靶向治疗，可进一步提升晚期肝癌降期转化率，让更多晚期患者获得根治性手术的机会。而在Masaaki Kondo等 [37]进行的多中心随机II期研究中，HAIC（DDP单药方案）-索拉非尼序贯方案较索拉非尼单独相比，在一年生存率和中位生存期方面，均没有优势。因此，基于FOLFOX方案的HAIC，具有重要临床意义，并有望成为标准方案。
HAIC联合放疗治疗中，Michinori Hamaoka等 [38] 进行的单中心、回顾性研究结果表明，放疗联合HAIC（方案分别为FP方案与5-FU/IFN方案）用于不可切除的伴PVTT 的52例肝癌患者，其中3.8%（2/52）的患者因达到完全缓解而未进行肝切除，13.5%（7/52）的患者接受了后续手术切除，其3年生存率显著高于未能手术患者（71%：18%，P＝0.009）。但由于本次研究为回顾性、单中心研究，不能完全排除选择患者时，存在选择偏倚的可能性，且病例数较少。因此，有必要进行前瞻性的多中心研究。
HAIC联合免疫治疗中，陈敏山等[39]进行的一项前瞻性、非随机对照Ⅱ期研究显示，对于局部晚期、潜在可切除的肝癌（局限于半肝并侵犯门静脉分支）患者，将其非随机分至联合组24例（信迪利单抗联合基于FOLFOX的HAIC）和单纯HAIC组9例，联合组中的21例可评价，其中9.5%（2/21）的患者病理证实完全缓解，33.3%（7/21）为部分缓解。单纯HAIC组中的5例可评价，其中（40%）（2/5）部分缓解；26例可评价患者中有17例接受了手术切除（手术率为65.4%），该研究结果表明HAIC联合免疫治疗，对于局部晚期、潜在可切除的肝癌患者，可提高手术转化成功率。
HAIC联合靶向及免疫转化中，石明教授在2020年ESMO年会中，回顾性分析了仑伐替尼联合特瑞普利单抗和HAIC对比仑伐替尼单药治疗157例晚期肝癌患者的有效性和安全性。研究结果显示，三联治疗组患者显示出更长的PFS时间（11.1个月∶5.1个月，P<0.001）；更长的OS时间（未达到∶11个月，P<0.001）；更高的DCR率（RECIST或mRECIST：90.1％∶72.1％，P=0.005）；以及更高的ORR（RECIST：59.2％∶9.3％，P<0.001；mRECIST：67.6％∶16.3％，P<0.001），表明HAIC联合仑伐替尼和特瑞普利单抗可显著改善晚期肝癌患者的疗效[40]。该课题组在2021年ASCO年会中，也就乐伐替尼联合特瑞普利单抗和HAIC（FOLFOX方案）作为晚期肝细胞癌一线治疗（LTHAIC 研究）进行了分享，这是一项单臂的II 研究，结果显示，中位随访11.2个月后，中位无进展生存期为10.5个月，中位OS暂未达到。根据RECIST标准评估的ORR为63.9%，根据mRECIST标准评估的ORR为66.7%，其中5例患者达放射学完全缓解。中位反应持续时间为12.1个月。此外，8例患者可降期转化为可切除的肝癌，其中1例接受肝移植，4例接受根治性手术切除，其中一例达到了病理完全反应。72.2%的患者发生了3-4级治疗相关不良事件(AEs)，均可控，并无与治疗相关的死亡事件。该方案在晚期肝癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可管理的毒性[41]。
从目前基于FOLFOX方案的HAIC治疗为基础的研究结果看，联合治疗的毒性，多是可耐受的，严重不良反应发生率低，并进一步提高了手术转化成功率。因此，基于FOLFOX的HAIC联合治疗方案，有可能成为我国肝癌治疗的主流方法。
肝动脉灌注化疗的未来
肝癌治疗已经进入综合治疗时代，包括全身系统药物治疗和局部治疗。HAIC治疗作为局部治疗的重要组成部分，经过30多年的发展，其手术技术已经成熟，尤其适合在基层医院推广。
而基于FOLFOX方案的HAIC治疗，对于不可切除、经TACE术后复发、弥漫型或合并门静脉癌栓的患者,可明显提高手术转化成功率,具有着重要的临床意义。但仍缺乏大型随机对照试验,提供强有力的证据支持。标准治疗方案，也需进一步完善并规范。
基于FOLFOX方案的HAIC治疗为核心的联合方案，则是将其同放疗、免疫、靶向等治疗方式组合，协同增效。近期研究结果也显示了其临床成效，并有望成为最佳方案。
综上所述，HAIC治疗已经成为肝癌研究中的热点，并随大量相关临床研究的进行，显示出了重要的临床价值。在可见的未来，HAIC治疗必将在更高级别的证据支持下，总结出标准的治疗方案，写入各大国际指南。以HAIC为核心的晚期肝癌综合治疗模式，将惠及全球更多不可手术的肝癌患者，做出划时代的“中国贡献”。
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