在PACIFIC研究出现之前，不可手术的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗是同步放化疗，治疗结束后，患者只能被动等待，疾病复发后再采取进一步的治疗措施。虽然在维持治疗及强化治疗阶段均进行过众多探索，但结果均不令人满意。直至PACIFIC研究发现，在同步放化疗后给予不超过1年的PD-L1抑制剂——度伐利尤单抗（Durvalumab）的维持，可以改善患者预后，由此将免疫治疗引入这部分患者的全程管理中。从2017年9月首次分析结果于《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布至今，该研究结果已经过数次更新。目前，PACIFIC模式也已经积累了一部分真实世界中的数据。本期推送将基于PACIFIC研究及数次更新后的内容，对局部晚期NSCLC患者的免疫治疗进行小结。
关于PACIFIC研究
PACIFIC研究探索的是对于局部晚期且同步放化疗后未进展的患者，给予不超过1年的PD-L1抑制剂——度伐利尤单抗巩固治疗的疗效及安全性。研究有几点需要注意，第一：无论驱动基因突变状态及PD-L1表达水平，均可以入组；第二：强化阶段至少接受2周期化疗，具体化疗方案包括紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨及依托泊苷等，药物（包括铂类药物）不做具体限定；第三：研究纳入的是所有Ⅲ期患者，包括了Ⅲb期患者。符合入组标准的患者，按照2：1的比例进行随机，度伐利尤单抗的剂量为10mg/kg，每2周一次，治疗上限为1年。放疗剂量为常规的54Gy~66Gy。强化治疗期间出现2度及以上不良事件且随机化之前未解决的患者不允许入组。除此以外，排除标准无特殊。研究基于性别、年龄（以65岁为分界点）及吸烟状态进行分层。研究将无进展生存（PFS）和总生存期（OS）设定为共同主要研究终点。
PACIFIC研究的结果及后续更新
第1次数据（首次公布PFS）：PACIFIC研究首次分析的PFS结果于2017年9月荣登《新英格兰医学杂志》，随即在学术界引起强烈反响。这意味着局晚期患者同步放化疗后，仅仅进行被动观察时代的结束，度伐利尤单抗显示了全面的优势。结果显示，免疫治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为16.8个月和5.6个月，将疾病进展/死亡风险降低48%，12个月的PFS率分别为55.9%和35.3%，18个月的PFS率分别为44.2%和27.0%。两组的客观缓解率（ORR）分别为28.4%和16.0%，18个月的响应持续率为72.8%和46.8%。此外，应用度伐利尤单抗维持治疗还可以延缓患者远处转移出现的时间，两组至首次转移出现的时间分别为23.2个月和14.6个月。从安全性来看，两组3度及以上不良事件发生率分别为29.9%和26.1%，其中最常见的还是肺炎，两组分别为4.4%和3.8%，两组分别有15.4%和9.8%的患者因不良事件导致治疗终止。
首次数据公布时的PFS数据
第2次数据更新（首次OS公布）：2018年9月，在经过额外1年的随访后，PACIFIC研究公布了OS数据，本次更新的数据仍然荣登《新英格兰医学杂志》。结果显示，在经过中位25.2个月的随访后，首次分析时公布的数据没有明显变化，两组中位PFS分别为17.2个月和5.6个月，HR=0.51，中位至转移出现时间分别为28.3个月和16.2个月，3度及以上不良事件发生率分别为30.5%和26.1%，并导致了15.4%和9.8%的患者治疗终止。首次公布的OS数据显示，两组中位OS分别为未达到和28.7个月，24个月的OS率分别为66.3%和55.6%。
首次OS数据公布
第3次数据更新：2019年10月，《胸部肿瘤学杂志》（JTO）公布了PACIFIC研究中位随访33.3个月的数据，此时，两组之间的数据成熟度分别为44.1%和56.5%。本次公布的数据与第二次发表于《新英格兰医学杂志》上的OS数据相似，两组中位OS分别为未达到和29.1个月，12个月OS率分别为83.1%和74.6%，24个月OS率分别为66.3%和55.3%，36个月OS率分别为57%和43.5%。
第3次数据更新
第4次数据更新：2021年1月，JTO公布了该研究最新的数据。本次更新最大的亮点就是公布了免疫治疗组的中位OS数据。数据显示，两组的中位OS分别为47.5个月和29.1个月，HR=0.71，48个月的OS率分别为49.6%和36.3%，两组的中位PFS分别为17.2个月和5.6个月，HR=0.55，48个月的PFS率分别为35.3%和19.5%。
第4次数据更新
一招鲜，吃遍天？所有患者都适合接受度伐利尤单抗维持治疗吗？
在免疫治疗领域，有两类患者通常获益轻微甚至不能获益：PD-L1阴性及携带驱动基因突变的患者。对于这两类患者，接受度伐利尤单抗维持治疗效果如何呢？2020年7月，《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）杂志在线发表了PACIFIC研究基于PD-L1表达水平的亚组分析。若以1%作为截断值，PD-L1≥1%的患者，两组中位PFS分别为17.8个月和5.6个月（HR=0.46, 0.33–0.64），中位OS分别为未达到和29.6个月（HR=0.59, 0.41–0.83）；而PD-L1＜1%的患者而言，两组的中位PFS分别为10.7个月和5.6个月（HR=0.73, 0.48–1.11），两组中位OS分别为33.1个月和45.6个月（HR=1.14, 0.71–1.84）。
以1%作为截断值的PFS(上)及OS(下)
而在4年OS数据公布的同时，PACIFIC研究也公布了基于驱动基因突变的亚组分析。携带驱动基因突变的患者，两组中位PFS的风险比（HR）值为0.84，OS的HR值为0.97。
PACIFIC研究中，基于EGFR突变状态的亚组分析
巧合的是，近期，JTO连续发表了两篇文章，探索了驱动基因突变阳性的患者接受度伐利尤单抗维持治疗的获益。第一项研究中，携带/不携带EGFR或HER2突变的患者接受度伐利尤单抗维持治疗，其中位PFS分别为7.5个月和未达到，P=0.04，突变组患者接受度伐利尤单抗维持治疗后，7.5个月的PFS和PACIFIC研究中对照组患者的数据几乎相似。
不同突变状态患者接受度伐利尤单抗维持治疗的获益
而另外一项多中心研究则分析了对于携带EGFR敏感突变的患者，在同步放化疗后单纯观察（A组）、给予度伐利尤单抗维持治疗（B组）和给予EGFR-TKI维持治疗（C组）的数据，三组的中位PFS分别为6.9个月、10.3个月和26.1个月，其中，A组和B组相比，差异无统计学意义（P=0.993）。
A组、B组、C组的中位PFS
从现有数据来看，不可手术的Ⅲ期NSCLC患者在接受同步放化疗后进一步接受度伐利尤单抗维持治疗可以给患者带来PFS和OS的双重获益，作为一种巩固治疗毋庸置疑。从获益程度来看，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位PFS绝对差异正好是3倍，度伐利尤单抗将疾病进展风险降低接近50%；两组的中位OS绝对差异约为18个月（1年半），死亡风险降低约30%，3度及以上不良事件发生率仅提高4个百分点。但是，需要特别注意的是：对于PD-L1＜1%的人群及携带驱动突变的患者，从现有的数据来看并未给患者带来获益或获益不显著，因此这部分患者使用度伐利尤单抗维持治疗应当更加谨慎。
度伐利尤单抗是不可手术局部晚期NSCLC患者同步放化疗后第一款用于巩固治疗的免疫检查点抑制剂，其他的免疫治疗药物在这一领域是否有探索，结果如何？除了同步放化疗外，序贯放化疗给患者带来的获益又如何？针对驱动基因突变的患者，同步放化疗后给予靶向药物维持治疗是否可行？目前，针对这些问题已有相关的循证医学证据公布，在下期的盘点中，笔者将再次呈现给各位读者。
PS：文章内容仅供学术交流，并不构成对任何药物的推荐或反对。
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