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【2021 ASCO-GI】林榕波教授点评：免疫+靶向治疗或为KRAS/NRAS / BRAF野生型MSS mCRC患者焕发新生

2021年02月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃肠道肿瘤领域世界顶级学术盛会——2021美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）虚拟会议于当地时间1月15～17日如期举行，期间多项重磅消化道肿瘤研究在会议中亮相。为更好地传递最新进展，福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读系列文章，由福建省肿瘤医院的林榕波教授就ASCO-GI会议中公布的重要研究进行深度点评与解析。

本次与大家分享的是肠癌领域的一项Rapid摘要（AB7）的研究。这项研究评估了伊匹单抗（抗CTLA-4抗体）和纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）联合帕尼单抗治疗KRAS/NRAS/BRAF野生型微卫星稳定（MSS）型晚期肠癌的疗效及安全性，初步结果令人满意。

赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

研究背景

帕尼单抗是靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR) 的全人源化单克隆抗体，在KRAS野生型化疗难治性转移性结直肠癌（mCRC）中应答率为22.0% ，中位无进展生存（PFS）为 4.1个月。

临床前研究显示，抗EGFR抗体治疗能在小鼠体内诱导RAS野生型CRC免疫原性细胞凋亡。对西妥昔单抗有反应的CRC肿瘤细胞溶解活性和T细胞浸润显著增加，耐药与PD-L1和 CTLA-4表达增加有关。因此，该项研究旨在评估伊匹单抗和纳武利尤单抗联合帕尼单抗治疗KRAS/NRAS/BRAF野生型MSS型晚期肠癌的疗效及安全性。

研究方法

该研究为一项多中心Ⅱ期临床研究。入组标准：不可切除和/或转移性CRC；KRAS/NRAS/BRAF 野生型；MSS 或 pMMR；未接受过抗EGFR单抗治疗；既往接受过1~2线治疗。

入组患者接受帕尼单抗（6mg/kg，IV，q2w）+纳武利尤单抗（240mg，IV，q2w）+伊匹木单抗（1mg/kg， IV，q6w），直至疾病进展或出现不可耐受毒性或患者退出治疗。主要终点为12周的缓解率，次要终点为总缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和毒性。

按Simon’s二阶段计算样本量，先入组6例患者评估安全性，若12周内无剂量限制性毒性，继续入组。Ⅰ阶段计划入组26例，若有7例应答则进入Ⅱ阶段，Ⅱ阶段计划入组大于24例。α=0.10时，有80%的效能可以检测到反应率从H₀ 22％提高到H_a 35％。

研究结果

2018年3月~2020年6月，研究共入组56例患者，基线特征详见表1。56例患者中有5例在12周时间点没有影像学进展记录，但由于临床进展不明确，再分期前中断了治疗。

表1. 入组患者基线特征

49例患者在12周时纳入评估疗效，0例完全缓解（CR），17例部分缓解（PR），21例疾病稳定（SD），11例疾病进展（PD），12周缓解率为35%。该研究预先设定了12周缓解患者达17例再进行进一步研究，因此达到了其主要终点，详见表2。

表2. 12周的缓解率

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任意时间最佳缓解率为41%，详见图1。经确认的ORR为18%，7例患者仍在治疗。中位PFS为5.7个月，中位OS为27个月，详见图2。

图1. 任意时间最佳缓解率（确认或未确认的）

图2. 中位PFS及OS

安全性方面，最常见的3~5级TRAEs为：低镁血症（11%）、痤疮样皮疹（11%）、脂肪酶升高（9%）、淀粉酶升高（7%）、ALT升高（5%）、AST升高（5%）、腹泻（5%）、低磷血症（5%）和斑丘疹（5%）。有2例患者发生5级不良事件：1例患者出现心肌炎（可能与治疗相关），1例患者出现结肠穿孔（可能与治疗不相关）。

研究结论

帕尼单抗+伊匹木单抗+纳武利尤单抗在KRAS/NRAS/BRAF野生型、MSS、经治mCRC患者中显示出抗肿瘤活性。研究达到主要终点。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

MSS占晚期结直肠癌患者的95%以上。如何突破它对免疫治疗的不敏感一直是肠癌专家努力的方向。抗EGFR单抗（西妥昔单抗或帕尼单抗）和免疫检查点抑制剂之间的协同效应大家都很熟知，临床前研究提示它可以引起免疫原性细胞死亡和增加肿瘤内T细胞浸润和细胞溶解活性。

在Avelumab和西妥昔单抗联合FOLFOX一线治疗RAS和BRAF野生型晚期结直肠癌的Ⅱ期AVETUX研究（Stein A，ASCO 2020）（MSI-H/MSI-L/MMS患者例数分别为2/1/40）中，总有效率高达79.5%。而在本研究中，伊匹木单抗、纳武利尤单抗和帕尼单抗治疗难治性晚期RAS / BRAF野生型MSS mCRC患者，研究结果达到了12周缓解率为35％的主要研究终点。而且在49例可评估的患者中，最佳缓解率为41%。中位无进展生存时间为5.7个月（95%CI为5.5~7.9个月）。毒性总体和预期不良事件相一致。这个无化疗的免疫联合靶向治疗方案为那些化疗耐药的晚期RAS / BRAF野生型MSS mCRC患者提供了一线希望。当然，在仍需要Ⅲ期研究来确认。

参考文献

Michael Sangmin Lee, Patrick J. Loehrer Sr., Iman Imanirad, et al.Phase II study of ipilimumab, nivolumab, and panitumumab in patients with KRAS/NRAS/BRAF wild-type (WT) microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC). 2021 ASCO GI, Abs 7.

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly

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