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【JCO】个体病例荟萃分析：局限性前列腺癌辅助性ADT相较于新辅助治疗能显著改善PFS

2020年12月20日

编译：刘煜

来源：肿瘤资讯

对于局限型或局部复发前列腺癌，定向放疗联合雄激素剥夺治疗（ADT）的疗效早已得到证实，然而ADT和放疗的实施顺序对列腺癌预后的影响仍然缺乏明确的认识。近日，《临床肿瘤学杂志》（JCO）刊发了meta分析文章，通过纳入Ottawa 0101以及 RTOG 9413 两个大型随机对照研究个体病例进行荟萃分析，结果表明辅助ADT治疗的总体生存获益显著优于新辅助ADT治疗，且并未增加3级以上不良反应的发生率，辅助性ADT联合定向放疗可能为局限性前列腺癌系统治疗更优方案。

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研究背景

列腺癌是世界范围内高发的恶性肿瘤，在我国更是近几年发病率增速最快的男性恶性肿瘤^[1]，前列腺是一种对于放射治疗及内分泌药物较为敏感的恶性肿瘤，雄激素剥夺治疗（ADT）联合放疗对于局限性（或局部复发）前列腺癌的生存获益早已被证实，然而根据不同的指南和标准，二者的实施方案有所差异。欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的惯例是ADT同步放疗，美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)却倾向于给予患者2个月时长的新辅助ADT再予以放疗。然而系统治疗的顺序可能影响总体疗效已是不争的事实。譬如有研究指出与序贯放化疗相比，同步放化疗可有效改善局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期（OS）^[2]；对于头颈部恶性肿瘤，同步放化疗的总体OS也明显优诱导化疗序贯局部放疗^[3]。那么对于前列腺癌的系统治疗，不同的内分泌和定向放疗实施顺序是否也会导致这种生存获益的显著差异呢？

目前有Ottawa 0101以及 RTOG 9413 两个随机对照研究（RCT）针对这一问题进行了探讨,两项研究都初步证实了辅助ADT相较于新辅助ADT能带给患者更多的生存获益，然而其结论仍充满不确定性，因此在此基础上开展的个体病例荟萃分析应运而生，以期进一步明确ADT治疗和定向放疗的最佳实施顺序。

研究方法

该研究纳入Ottawa 0101以及 RTOG 9413 两个大型RCT，并获得了患者的个人数据。

Ottawa 0101研究：为开放标签、平行Ⅲ期随机对照试验。两组ADT治疗的方案和时长均相同，区别在于和放疗的实施顺序不同。ADT方案为比鲁卡胺联合戈舍瑞林，新辅助组的患者于放疗前接受4个月的ADT新辅助治疗，随后接受与放疗同步的2个月ADT治疗。辅助治疗组的患者则与放疗同步实施2个月的ADT治疗，在放疗结束后再继续予以4个月的ADT治疗。

RTOG 9413研究：为2 × 2因素Ⅲ期随机试验，ADT方案为氟他米特联合戈舍瑞林（或亮丙瑞林）。该研究评估了在定向放疗开始前两个月以及放疗实施两个月内予以新辅助治疗对比定向放疗后予以4个月辅助ADT治疗的PFS差异。

评价指标：

主要终点：无疾病进展生存期（PFS）

次要终点：无远处转移生存期(MFS)；总生存期(OS)；生化复发率（BF）；前列腺癌相关死亡率；不良事件等。

结果

两项研究共计纳入 1,065例患者，其中531例接受了新辅助ADT，534例患者接受了辅助ADT，中位随访时间为14.9年。

辅助ADT治疗组的PFS显著优于新辅助ADT治疗组

两组的15年PFS率分别为36%和29%（HR = 1.25 ；95% CI，1.07-1.47，P = 0.01）。辅助治疗组的PFS得到了显著改善（见图1），其限制性平均生存时间（RMST）更是相较新辅助组延长了10.8个月（见图2）。

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图1 两组的生存相关数据

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图2 PFS.Kaplan-Meier曲线图Kaplan-Meier

辅助ADT治疗组次要终点也全面超越新辅助ADT治疗组

辅助组的BF率（HR = 1.37；95% CI，1.12-1.68，P = 0.002），远处转移（HR = 1.40；95% CI，1.00-1.95，P = 0.04）和前列腺癌特异性生存率（HR = 1.17；95% CI，1.00-1.37，P = 0.050）均显著改善。（见图3）

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图3 其他次要终点 .Kaplan-Meier曲线图Kaplan-Meier

3级以上不良事件相当，辅助ADT治疗未增加严重不良反应发生率

两组之间≥3级胃肠道（2％与3％，P = 0.33）或泌尿生殖系统毒性（5％与5％，P = 0.76）没有差异。

讨论

Ottawa 0101以及 RTOG 9413 两个 RCT结果初步表明辅助ADT的生存获益优于新辅助ADT治疗，本研究通过个体病例荟萃分析进一步明确了这一结论。一些研究发现延长新辅助ADT治疗时间也未能给前列腺癌患者带来额外生存获益，而延长辅助ADT治疗的时间却能带来MFS的改善，再次说明ADT治疗和定向放疗的实施顺序至关重要。

ADT和定向放疗的实施顺序对于患者预后的影响可能为以下原因，首先研究发现放疗后前列腺癌组织雄激素受体（ARs）的表达会出现上调，而辅助ADT治疗正好抑制了ARs和配体结合后的信号通路激活。此外放疗对前列腺癌细胞的杀灭作用在治疗结束后依然持续数月甚至经年，而在此期间予以ADT治疗可有效抑制前列腺癌细胞的DNA修复作用，从而协同发挥抗肿瘤效应。而新辅助ADT治疗可能在放疗前减轻了肿瘤组织的乏氧状态进而导致肿瘤细胞对后续放疗的抵抗性增加。

综上所述，对于局限性前列腺癌，前列腺定向RT与ADT治疗的顺序和长期PFS和MFS显着相关，辅助ADT治疗的总体生存获益显著优于新辅助ADT治疗，且并未增加3级以上不良反应的发生率，包括泌尿系统和胃肠道反应，辅助性ADT联合定向放疗可能为局限性前列腺癌系统治疗更优方案。

参考文献

1、郑荣寿，孙可欣，张思维，等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析; [J] 中华肿瘤杂志，2019

2、 Aup erin A, Le P´echoux C, Rolland E, et al: Meta-Analysis of Concomitant Versus Sequential Radiochemotherapy in Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] Clin Oncol 28:2181-2190, 2010.

3、Pignon JP, Le Maitre A, Maillard E, et al: Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): An update on 93 randomised trials and 17,346 patients;[J]. Radiother Oncol 92:4-14, 2009.

4、Daniel E. Spratt, et al:Prostate Radiotherapy With Adjuvant Androgen Deprivation Therapy (ADT) Improves Metastasis-Free Survival Compared to Neoadjuvant ADT: An Individual Patient Meta-Analysis;[J].Journal of Clinical Oncology, 2020，Dec，Online ahead of print.

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：肿瘤资讯-Ervin

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2021年03月30日

袁语浛

山西医科大学

感谢大咖的分享感谢大咖的分享

2021年01月14日

王艳琦

张家界市人民医院 | 肿瘤内科

学习了，很棒