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P＞0.05，能否咸鱼翻身？

2020年11月05日

在多数临床试验中，0.05是被预设的显著性水准。在“临床统计”第一期的推送中提到，P＜0.05并不意味着统计学的阳性结果，更不意味着有充分的临床获益。那P＞0.05，是否还能咸鱼翻身呢？

应该说，针对主要研究终点的最终分析时，如果P大于预设的显著性水准(这时候的水准不一定是0.05)，那么研究就是一个阴性的结果，研究本身要想“咸鱼翻身”基本无望。虽然有的试验通过修改主要研究终点的定义，将阴性结果变为阳性结果(如NEJ009研究针对PFS2的分析)，但这“一顿操作猛如虎”难免被人诟病。而通过合理的亚组分析，并进一步在特定的人群中进行确证性试验，从而使研究药物“咸鱼翻身”的例子却是“层出不穷”。在肺癌领域，最好的例子莫过于首款靶向药物——易瑞沙的曲折上市历程。

2003年，美国FDA有条件批准了易瑞沙的上市，用于后线治疗晚期非小细胞肺癌患者。但随后进行的关键III期ISEL研究，却得到了阴性结果。吉非替尼对总体人群的改善与安慰剂相比，未达到预设的目标，中位OS分别为5.6个月和5.1个月，HR=0.89，P=0.11。这一结果的出现使得吉非替尼几乎处于退市的边缘，由于当时同类药物厄洛替尼已经上市，最后FDA决定，接受吉非替尼治疗有效的患者可以继续使用，但不允许再给新的患者处方吉非替尼1。

但阿斯利康并没有因此失去信心，进行了细致的亚组分析后，发现在亚裔和不吸烟的人群中，患者显示了有统计学意义的疗效改善。亚裔亚组的中位OS分别为9.5个月和5.5个月(P=0.01)，非吸烟患者分别为8.9个月和6.1个月(P=0.01)，差异均有统计学意义2。随后，Kitsato大学的Takeuchi教授代表MHLW 独立地分析了ISEL数据后，得出结论是：ISEL是一个优良设计的试验，亚裔组的亚组分析结果是稳健的。随后，阿斯利康公司将这一产品的市场重新定位为亚洲国家，由此进行了改变易瑞沙命运的知名研究——IPASS研究。

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ISEL的亚组分析结果

IPASS研究聚焦于亚裔、女性、不吸烟及腺癌的患者，证实了吉非替尼在这部分患者中的疗效优于化疗，而这项研究也彻底挽救了易瑞沙这款药物。更重的是，当时，关于吉非替尼疗效预测标志物，学术界争论不休——谁可以预测吉非替尼的疗效呢？到底是EGFR的扩增、还是蛋白过表达，还是19del/21L858R基因突变？IPASS研究则用两条清晰的曲线表明，有19del/21L858R突变的患者，吉非替尼疗效更好，没有19del/21L858R突变的患者，化疗疗效更好，从而为这一长期的争论画上了一个句号。因此，IPASS研究不仅避免了第一款靶向药无辜退市，更将肺癌的治疗带入基于生物标志物选择治疗人群的精准治疗时代，成为学术界公认的“里程碑”式的研究。

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