曾经，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，易复发转移，预后差，一度困扰着广大的医生和患者。然而，自曲妥珠单抗面世以来，这一情况逐步得到改善，抗HER2治疗从无靶向的化疗时代，到曲妥珠单抗联合化疗的时代，再到HP的双靶时代，再进一步迈向HPK的新时代，当今已经稳步走向皮下注射制剂的时代。抗HER2药物的不断更新换代，为HER2+乳腺癌患者的治愈之路奠定了坚实的基础。【肿瘤资讯】也特别邀请到江苏省人民医院的查小明教授和复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授为我们解读HPK新时代的乳腺癌全程管理。
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）
主任医师 副教授 硕士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省中西医结合学会乳腺病委员会副主委
江苏省妇幼保健协会乳腺疾病分会委员
中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会甲旁亢围手术期处理学组委员
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科行政副主任/一期病房医疗主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会 常务委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员
CSCO青年专家委员会 委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主任委员
上海市肿瘤化疗质控中心秘书
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主任委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
JCO中文版（泌尿男生殖系统肿瘤专刊）编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文30余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获 全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
抗HER2治疗历经5个时代，HER2阳性患者生存期稳步上升
查小明教授：抗HER2治疗现在经历了5个时代。在无抗HER2治疗的化疗时代，乳腺癌的治疗主要是根据术后肿瘤大小、有无淋巴结的转移、ER/PR阳性或阴性进行临床治疗，但是部分患者的疗效并不好。自1984年首次发现HER2基因，1985年在乳腺癌中发现了HER2的表达大约占比25%~30%，1987年发现HER2阳性往往预示着肿瘤进展快、容易发生淋巴结或血道转移，预后不佳，因此1989年科学家们开始制备了抗Her2鼠源的单克隆抗体，1992年制备了人源化抗Her2单克隆抗体，并随后开始一些临床试验，包括NASBP-31、N9831、BCIRG 006、HERA等研究，使用抗HER2靶向治疗-曲妥珠单抗，通过阻断HER2信号传导通路和ADCC作用能够使乳腺癌复发风险降低30%，死亡率降低30%，使该型在所有类型中预后不再是最差的。自以曲妥珠单抗为代表的抗HER2治疗出现后，开辟了乳腺癌生物靶向治疗的新时代。随后HP的双靶时代，NeoSphere、PEONY等研究证实在曲妥珠单抗+化疗的基础上增加帕妥珠单抗能够提高患者的pCR率，而对于高复发风险的HER2阳性乳腺癌使用双靶治疗，可延长患者的iDFS。再之后的HPK新时代，对于新辅助治疗未达到pCR的患者或者曲妥珠单抗耐药的患者，T-DM1能够进一步提高新辅助治疗的non-pCR率和提高患者iDFS。最后，抗HER2治疗的皮下注射时代，能够极大改善患者的依从性，缩短治疗时间、方便患者用药等。总体来说，抗HER2治疗的药物是越来越多，HER2阳性乳腺癌的预后将越来越好。
HER2阳性乳腺癌的走向慢病管理阶段，为治愈带来曙光
查小明教授：曲妥珠单抗问世以来，不仅明显改善了转移性乳腺癌患者预后，也极大提高了早期乳腺癌辅助化疗患者的无病生存率和总生存。在本人治疗的一例肝转移的乳腺癌患者，自2008年初诊以来，患者使用抗HER2治疗后，肝脏转移灶明显缩小、腹水明显减少，但由于经济原因仅使用了半年就停药了，停药之后患者的肝脏转移肿瘤再次增大，随后继续使用曲妥珠单抗治疗，病灶得到进一步控制，从曲妥珠单抗单药治疗到HP双靶治疗再到T-DM1的治疗，患者历经12年，目前依旧生存。因此，我们可以说HER2阳性乳腺癌已经走向慢病管理发展的道路上。HER2阳性乳腺癌患者在抗HER2治疗后新辅助的pCR率能达到80%~90%，而晚期患者也能够通过靶向治疗使病灶逐步稳定，原发病灶缩小。未来，能否将HER2阳性早期乳腺癌的pCR率达到100%，让患者避免手术，是我们所期望的。相信未来HER2阳性乳腺癌也能够在穿刺病理诊断确诊后，避免手术，仅通过新辅助治疗、辅助治疗及解救治疗，生存率不断延长，至少目前已经看到HER2阳性乳腺癌的治愈曙光。
HP双靶治疗如虎添翼，已成为标准治疗方案
查小明教授：从作用机制上看，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与HER2的不同区域相结合，同时抑制同源二聚体及异源二聚体的形成，具有互补作用。同时，两药都存在抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），同时应用ADCC效应叠加，发挥协同作用增强疗效。新辅助治疗方面，NeoSphere研究中，赫帕双靶联合化疗的pCR率约是单靶方案的两倍。同时，CLEOPATRA研究结果显示，相比于曲妥珠单抗单药治疗，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合方案更是把HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位OS提高到了57.1个月，这是目前HER2阳性晚期乳腺癌患者所能获得的最长OS获益。当前中位随访8年生存率为37%，按照此趋势，1/3晚期患者或将实现10年生存，使得晚期乳腺癌治愈不再遥不可及。因此，帕妥珠单抗的问世，可以说是为曲妥珠单抗的抗HER2治疗如虎添翼，对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗、辅助治疗和解救治疗，建议采用赫帕双靶联合化疗方案，这已经纳入指南和医保政策。
T-DM1开启non-pCR乳腺癌治愈之路
张剑教授：乳腺癌新辅助治疗的目的是对于某些不符合手术指征的局部晚期患者采用全身治疗，是肿瘤降期后获得手术的机会，或者让拥有保乳意愿但无指征的患者获得保乳机会。换句话来说，即通过缩小肿瘤提高患者的保乳率和保腋窝率。当然，近年来新辅助治疗还能作为预后预测的指标，帮助筛选出后续需要强化治疗的患者，尤其是non-pCR（非病理学完全缓解）的患者。实际上，KATHERINE、CREATE-X研究等都进行了相关探索，也取得了阳性结果，即基于新辅助治疗的药敏测试能够为后续治疗提供指导作用，从而为患者带来最终获益。
HP双靶联合化疗的方案用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，能够显著提升pCR（病理学完全缓解）率已成为共识。临床上，HP双靶联合化疗方案虽然是当前最优的新辅助治疗方案，也是多部指南推荐的首选实践方案，但实际上并非所有患者都能够达到pCR，也就是说这部分患者在经过标准新辅助治疗后，原发病灶和区域淋巴结仍存在残存病灶，临床中把这部分患者称为非病理学完全缓解（non-pCR）的患者。
non-pCR说明术前使用的新辅助药物方案疗效有限，在足疗程的情况下仍不能完全杀灭肿瘤细胞，即使手术切除，这类患者术后复发风险仍然很高。基于这种情况，这部分患者就需要T-DM1强化辅助治疗。T-DM1作为一种创新型的ADC（抗体药物偶联物）药物，同时具备了曲妥珠单抗生物导弹的特点和DM1杀伤肿瘤细胞的作用，其能够使DM1更多的聚集在肿瘤细胞内，从而实现精准打击。
KATHERINE的研究中，对于新辅助治疗使用曲妥珠单抗+化疗没有达到病理完全缓解的患者，T-DM1显著降低了50%的复发风险，让经新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性乳腺癌患者的3年无疾病生存率提高了11.3%达到88.3%，而在新辅助治疗时使用了帕妥珠单抗–曲妥珠单抗+化疗未达到病理完全缓解（non-pCR）患者，辅助使用T-DM1，3年的无疾病生存率提高到91.4%。同时，T-DM1不仅在辅助治疗方面有所突破，在HER2阳性晚期乳腺癌亦有收获：EMILIA试验结果表明，T-DM1无论是在中位PFS（9.6个月 vs 6.4个月）方面还是在中位OS（30.9个月 vs 25.1个月）方面均优于拉帕替尼联合卡培他滨，成为指南推荐的标准的抗HER2二线治疗方案。
另外，T-DM1药物使用过程中的安全性管理，主要是血小板下降和肝功能异常。在治疗过程中需要注意监控。从现有的全国几百例T-DM1临床用药经验来看，患者血小板水平下降对症处理后可恢复，不影响后续周期的治疗，同时也尚未出现严重的血小板不良事件，总体上来说T-DM1是安全可控的。2019年国内专家起草并发布了针对乳腺癌靶向治疗安全用药的相关指南和共识，包括关于使用T-DM1后血小板下降的处理流程。T-DM1目前已经进入NRDL谈判名单，如果能够顺利进入医保，可大大降低患者的支付负担，不仅让Non-pCR患者走向治愈，也让晚期二线患者更好更长久的生存。我们也希望能共同努力促成相关事宜，从而为患者带来最终获益。
赫帕双靶皮下注射制剂备受瞩目，将为患者带来更佳的就医体验
张剑教授：III期HannaH研究比较了赫赛汀皮下注射剂联合化疗方案与静脉注射剂型赫赛汀联合化疗方案用于新辅助治疗（术前）和辅助治疗（术后）。结果显示，赫帕二合一皮下注射剂的pCR率为45.4% (n = 118；95% CI 39.2%-51.7%)，与静脉曲妥珠单抗组的40.7% 相似(n = 107；95% CI 34.7%-46.9%；差异为4.7%，95%CI -4.0%-13.4%)，证明皮下给药曲妥珠单抗的药代动力学和病理完全缓解率(pCR)不劣于标准静脉治疗。正是由于曲妥珠单抗皮下注射型改造的成功，赫帕双靶的剂型改造也备受关注，因为对于同样的药物，相比静脉注射给药的途径，大多数患者都倾向于选择皮下注射剂，国外也做了相应的调研，发现其具有缩短治疗时间、节约医疗资源、使用便利等优点。
HPK开启HER+乳腺癌全程管理时代，换用生物类似药需谨慎
张剑教授：对于早期HER2阳性乳腺癌患者，无论是新辅助治疗和辅助治疗，HPK环环相扣，贯穿全程，始终是HER2阳性乳腺癌患者各个治疗阶段的标准之选。根据治疗目标，有一定肿瘤负荷/“降阶梯”手术需求的HER2阳性患者，优选新辅助治疗，并选择TCbHP为初选方案。然后，根据早期疗效评估，有效患者应完成足疗程的TCbHP方案，最终达到pCR，辅助赫帕双靶维持一年全程治疗；non-pCR患者，辅助T-DM1强化治疗。同时，我们也期待PEONY临床研究的最终结果，给我们更好的答案。
当然，晚期乳腺癌治疗目标是延长生存，自CLEOPATRA和PUFFIN研究后，赫帕双靶已成为国际和国内HER2阳性晚期乳腺癌一线首选治疗方案。而近年来随着生物类似药的上市，其确实能够使更多临床患者获益，让患者有更多的选择，但是生物类似药的应用还需考虑一些特殊的内容，比如适应症的范围、适应症的外推以及上市后的安全性管理，同时生物类似药和原研药的价格差距也是医生、患者选择或者医保报销的重要参考因素。因此，如何选用两种药物，需要考量多重因素，且需要充分保证患者的知情权。另外，生物类似药与帕妥珠单抗联用的循证医学证据尚需进一步完善，不论是针对晚期患者还是新辅助治疗的患者，我们期待能够有更多的真实世界研究去佐证其可靠性和安全性。
HPK开创HER2治疗新时代
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