黑色素瘤文献月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。继前六期获得业内高度评价后，项目第七期与大家如期而见。本期精选了领域2020年7月最新发表的热点高水平研究5篇，聚焦达拉非尼联合曲美替尼在日本上市后的真实世界研究中期分析、年龄分层在黑色素瘤发生发展及治疗中的影响、黑色素瘤脑转移治疗建议、脑转移患者接受达拉非尼联合曲美替尼期间联合放疗建议、以及ctDNA预后影响因子在黑色素瘤患者生存中的影响等内容，特别邀请大连医科大学附属第一医院肿瘤内科蔡欣教授为我们带来深入解读。
专家简介
大连医科大学附属第一医院肿瘤内科
CSCO黑色素瘤专家委员会委员
辽宁省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤营养学分会常务理事
辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会委员
中国研究型医院精准医学和MDT专业委员会委员
中国医药教育协会腹部专业委员会委员
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会常会
约翰·霍普金斯大学肿瘤国际治疗中心进修
卡罗林斯卡医学院抗肿瘤新生血管临床应用研修
目录
1. 达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变不可切除转移性黑色素瘤患者在日本上市后监测的中期分析. [IF = 2.503]
2. 年龄是晚期黑色素瘤发展重要因素(青少年/青壮年vs老年)：一项对比肿瘤特征、治疗方式、毒性和治疗反应的全国性队列研究. [IF = 6.162]
3. 黑色素瘤脑转移——跨学科管理建议2020. [IF = 8.332]
4. 转移性黑色素瘤患者靶向治疗联合同步放疗的毒性：一项单中心回顾性分析. [IF = 2.381]
5. 循环肿瘤DNA是转移性 BRAF 或 NRAS 突变黑色素瘤患者生存的独立预后生物标志物. [IF = 6.162]
1. 达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变不可切除转移性黑色素瘤患者在日本上市后监测的中期分析
研究目的：探讨达拉非尼联合曲美替尼在日本真实世界的BRAF V600突变阳性不可切除和转移性黑色素瘤患者的安全性和有效性。
纳入患者：上市后中期监测(PMS)分析的监测期为2016年6月至2018年11月，共纳入112例接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的不可切除和转移性BRAF V600突变黑色素瘤患者。其中70例(62.5%)患者既往曾接受过其他全身治疗，包括但不限于BRAFi，IO，化疗，干扰素等。
研究结果：安全性分析包括了所有112例患者，绝大多数患者为IV期(n = 97，86.61％)，并且ECOG评分为0或1(n = 102, 91.07％)。患者基线水平的中位(标准差)LDH水平为354.3 (456.4) U/L (n = 105)。 达拉非尼的中位摄入剂量为300.0 mg/day(118-300)，曲美替尼的中位摄入剂量为2.00 mg/day (1.0-4.0)。发生药物相关不良反应(ADR)的有84位患者(75％)。常见的ADR(发生率≥5％)为发热(n = 49, 43.75％)，肝功能异常(n = 11, 9.82％)，皮疹和血液肌酸磷酸激酶增加(均为n = 9，均为8.04％)和结节性红斑(n = 6, 5.36％)。本研究中大多数ADR与先前临床研究中的报导一致。110例患者进行了疗效分析，ORR为55.45％ (95％CI: 45.67-64.93％)，中位PFS为384.0天(251.0-未达到)。
研究结论：在此中期PMS分析中，对于接受了达拉非尼联合曲美替尼治疗的BRAF突变的不可切除和转移性黑色素瘤的日本患者，未发现新的安全性事件，且疗效分析与既往研究报导的相似。
图1. 总人群PFS曲线，根据LDH亚组分层的PFS曲线以及根据既往是否接受过IO治疗分层的PFS曲线
表1. 抗肿瘤效果分析(110例患者)
这是少有的前瞻性的东亚人群上市后真实世界研究结果，纳入了112例BRAFV600突变的日本患者，整体中期分析研究结果提示：ORR 55.45%，中位PFS 12.6月，其中62.5%的入组患者的是二线及以上治疗，既往接受过包括干扰素，化疗，BRAFi单靶治疗，免疫治疗等其他的全身治疗，虽然在ORR方面不如经典的RCT III期研究COMBI-v/COMBI-d结果（66%/69%），但在多数患者为后线治疗的前提下，在PFS方面表现出了优于上述RCT研究的结果（11.4个月/11.0个月）。由于随访时间尚不足，目前OS数据尚不成熟。在药物相关不良反应方面，CTCAE 3级以上的发生率24.1%，其中主要为发热，这一研究中没有发现新的药物相关性不良事件，总体耐受性较好。
本次中期分析结果未有患者临床分型，希望最终分析结果中能够体现此内容。现有的黑色素瘤双靶治疗的临床数据主要来源于欧美人群为主的三期RCT研究，双靶治疗黑色素瘤中国人群IIa期研究即将于2020年ESMO会议再次发表更新数据，即使入组人群二线及以上治疗为主，可见ORR达71.7%，中位OS达21.1个月，其中体现了双靶治疗在BRAFV600突变的中国和欧美黑色素瘤患者疗效的一致性，未来也期待更多黑色素瘤东亚人群治疗数据的公布发表。
2. 年龄是晚期黑色素瘤发展重要因素(青少年/青壮年vs老年)：一项对比肿瘤特征、治疗方式、毒性和治疗反应的全国性队列研究
皮肤黑色素瘤是青少年和青壮年(AYAs, 15-39岁)常见的一种癌症。然而，在创新疗法的临床试验中AYAs的代表性不足。因此，既有临床试验疗法对AYAs疗效尚不明确。本研究基于2013年7月至2018年7月荷兰黑色素瘤治疗注册机构(DMTR)收集的前瞻性数据，比较了晚期黑色素瘤AYAs患者(n = 210)与老年患者(n = 3775)的基线特征、突变谱、治疗策略、3-4级不良事件(AEs)、肿瘤缓解及获益。
与老年患者相比，AYAs多为女性(51% vs 40%，p = 0.001)，并且ECOG评分更高 (ECOG 0为54% vs 45%，p = 0.004)。BRAF和NRAS突变与年龄相关，AYAs中有更多的BRAF V600突变(68% vs 46%)，老年患者中有更多的NRAS突变(13% vs 21%)，p < 0.001。这一发现与一线治疗选择存在相关性，AYAs接受一线靶向治疗比例更高。总的来说，AYAs和老年患者在一线系统治疗后的3-4级AE发生率相似：anti-PD-1 (7% vs 14%, p = 0.25)、anti-CTLA-4 (16% vs 33%, p = 0.12)、anti-PD-1+ anti-CTLA-4 (67% vs 56%, p = 0.34)、BRAF/MEK抑制(14% vs 23%, p = 0.06)。在anti-CTLA-4治疗后， AYAs没有出现3-4级结肠炎，而老年患者为17%(p = 0.046)。AYAs和老年患者对治疗的治疗反应没有差异。AYAs人群观察到较长OS (HR=0.7; 95% CI 0.6-0.8)；该结论基于竞争风险分析，确认了老年患者的非黑素瘤相关死亡累积发病率有所升高(亚分布HR 2.8; 95% CI 1.5-4.9)的原因。
该全国性队列研究表明，AYAs和老年晚期黑色素瘤患者的基线特征和突变特征存在差异，导致在日常治疗中做出不同的治疗选择。一旦开始治疗，AYAs和老年人表现出类似的肿瘤反应和黑素瘤特异性生存特征。
图2. BRAF, NRAS, KIT突变在不同年龄组之间发生率
3. 黑色素瘤脑转移——跨学科管理建议2020
黑色素瘤脑转移(MBM)很常见，并且预后非常差，可直接导致60-70％的黑色素瘤患者因此而死亡。在过去，系统性治疗的缓解率仅5％左右，作为标准治疗的全脑放疗，中位总生存期也只有大概3个月。近日，CTLA-4抗体和PD-1抗体双免治疗和BRAFi+MEKi双靶治疗都显示出惊人的缓解率，分别高达55％和58％，并提高了生存率。但是，目前的临床证据仅基于多队列研究，因为在MBM中很少进行前瞻性随机试验，而无论是进行系统性治疗，放疗还是外科手术都是独立开展的。
本文报道了跨学科专家小组回顾有关MBM前瞻性临床研究的结果，发现了证据空缺，并且为MBM患者的诊断、治疗、预后评估和监测提供了建议。这些建议涉及四种不同的情况：(i)“仅脑部”病灶；(ii)无症状的颅内外寡转移病灶；(iii)无症状的多发转移灶；(iv)有症状的多发转移性MBM或软脑膜病灶 。
当前管理建议的变化包括在无症状MBM中推荐使用免疫联合疗法-最好是联合使用CTLA-4 抗体和PD-1抗体，而不是免疫单药，不加/加立体定向放射外科，这仍然是安全有效的局部脑部治疗的主要手段。辅助性全脑放疗对寡转移性MBM没有临床获益。在系统性治疗中，联合的MAPK激酶抑制，对于BRAFV600基因突变的快速进展患者伴/不伴有症状的MBM，作为优先推荐治疗此类患者。
图3.跨学科小组建议
缩写：AE，不良事件； ECM，颅外转移； IMT，免疫疗法； ITB，跨学科肿瘤委员会； SRS，立体定向放射外科； hfSRT，大分割立体定向放射治疗； TT，靶向治疗(BRAFi，BRAF抑制剂； MEKi，MEK抑制剂)
颅内是恶性黑色素瘤患者常见的转移部位，是影响患者预后的重要因素，也是临床治疗的难点。统计显示约50%黑色素瘤患者会出现颅内转移，其中90%同时伴有颅外病变。近10年来CTLA-4 抗体和PD-1抗体双免治疗和BRAFi+MEKi双靶治疗的应用，明显改善了进展期不可切除的及转移性黑色素瘤患者的预后。
对于黑色素瘤脑转移，局部手术和立体定向放疗仍是目前各大国际指南推荐的选择。药物治疗对脑转移既往作用有限，但是目前这种尴尬的局面得到了改善。这次的内容是基于多个前瞻性随机对照研究的结果，由多学科团队共同提出的。覆盖了黑色素瘤脑转移的诊断，分类，局部及全身治疗各个方面。
首先诊断方面，要明确脑转移的数目，寡转移VS多发转移VS脑膜转移？伴或不伴有颅外病灶？症状性亦或无症状性脑转移？肿瘤的基因学特征：是否BRAFV600阳性？
小部分仅有颅内单发或寡转移的黑色素瘤患者，预后往往较好，以局部治疗为主。有研究提示，局部治疗之后的CTLA-4 抗体和PD-1抗体双免联合辅助治疗可以延长PFS，但样本量较小。同时伴有颅外病灶的脑转移临床上更常见，这种情况下局部和药物相结合的综合治疗是必需的，各大临床指南也有相应的推荐，局部姑息治疗仅在颅内病灶控制方面有一定作用，尤其多发脑转移的病例，对总的OS作用有限，因此，药物治疗包括CTLA-4 抗体和PD-1抗体双免治疗和BRAFi+MEKi双靶治疗，是目前改善患者PFS和OS的重要手段。
COMBI-MB是针对BRAFV600突变的黑色素瘤脑转移患者的一项研究，这一研究包含四个队列，分别分析了脑转移症状的有无和既往是否有局部治疗的患者应用达拉非尼和曲美替尼治疗的情况，这一研究结果树立了我们对BRAFV600突变的黑色素瘤脑转移患者的治疗信心，在临床预后最差的D队列中，颅内病灶DCR达82%，并不差于预后最好的A队列（无症状、既往无治疗），中位颅内病灶缓解时间4.5月，仅较颅外的5.9月少1.4月，中位OS也达到了11.5月，这一结果在无靶向治疗的时代是无法想象的。CTLA-4 抗体和PD-1抗体双免治疗也使黑色素脑转移患者的预后得到了改善。CheckMate 204中CTLA-4 抗体ipilimumab与PD-1抗体nivolumab的联合对无症状性脑转移患者的颅内与颅外病灶的退缩相当（颅内ORR 55%）。对于有症状的病例双免治疗后6个月的OS率明显低于无症状的患者（66%vs 92%）。
如何更好的改善黑色素瘤脑转移患者的预后？各种治疗方法如何组合、优势搭档目前正在探讨中，在脑转移癌治疗方面，免疫、靶向组合，免疫、放疗以及靶向、放疗组合等相关研究也正在进行中，期待未来这些研究能给临床带来更好的启迪，使黑色素瘤脑转移治疗的这一大难点得到改变。
4. 转移性黑色素瘤患者靶向治疗联合同步放疗的毒性：一项单中心回顾性分析
2016 年美国东部肿瘤协作组共识指南建议在放疗期间中断 BRAF和MEK抑制剂的靶向治疗，数据主要基于 BRAF 单药治疗。本研究旨在提供同步放疗联合BRAF/MEK双靶向治疗的安全性数据。本研究共纳入来自一家中心的32 例患者， 51 次放疗同时接受 BRAF+MEK抑制剂双靶治疗。回顾性收集放疗相关毒性。比较 3 组的发生率：(A) 放疗期间靶向治疗有中断；(B) 放疗期间靶向治疗无中断；(C) 靶向治疗开始前放疗。生存率和局部疾病控制情况作为研究终点。16 例放疗期间中断靶向治疗，14 例未中断靶向治疗，21 例放疗后才开始靶向治疗。立体定向放疗 28 次，常规分割放疗 23 次。脑是最常见的照射部位 (n = 36)。41.2% (n = 21) 的疗程发生放疗相关毒性，各组间无显著差异。总生存期为 11.7 个月，无进展生存期为 8.4 个月。在放疗期间未中断联合靶向治疗的情况下，未观察到放疗相关毒性增加。我们的研究需要前瞻性临床试验进一步证实。
图4. 整体人群靶向治疗后PFS和OS Kaplan–Meier 曲线分析
5. 循环肿瘤DNA是转移性 BRAF 或 NRAS 突变黑色素瘤患者生存的独立预后生物标志物
循环肿瘤DNA(ctDNA)可用于识别基因突变。本研究的目的是确定针对BRAF和NRAS突变类型的患者，在系统治疗开始前，ctDNA的检出是否与转移性黑色素瘤的预后有关。总共纳入68名BRAF或NRAS突变IV期或III期不可切除晚期皮肤黑色素瘤患者，并在治疗开始前使用Cobas BRAF/NRAS突变测试，对ctDNA中是否存在BRAF和NRAS突变进行了测试。在34/68例患者的血浆中检测到预期的突变(50%的敏感性)。ctDNA的检出与 AJCC 分期，转移的数量和性质相关。ctDNA在NRAS突变中被检出的频率低于BRAF突变黑色素瘤(分别为36%和66%)。开始一线治疗时，在单因素分析中，ctDNA的检出与无进展生存期(PFS) 和总生存期 (OS) 的不良预后相关(对数秩： p = 0.002 和 p = 0.0001)。在多变量分析中，在对 AJCC 阶段、转移和的数量和性质以及性别进行调整后，ctDNA的检出是OS预后不良的独立因素，(HR = 4.384; 95% CI：(1.308;14.699); p = 0.017)。
图5.根据ctDNA的可检出性绘制的一线治疗患者的PFS和OS的K-M曲线
对肿瘤预后的分析和判断是临床上医患共同关注的焦点问题，既往主要依赖于肿瘤的TNM分期，除此以外，还有很多标记物性的指标，近几年，基于检测技术的提高，ctDNA在肿瘤诊疗过程中所发挥的动态监测作用日益被认识和认可。
这一研究作者通过对68例BRAF/NRAS突变的不可手术的III/IV期皮肤黑色素瘤患者在免疫或靶向药物治疗前进行外周血DNA的检测，证明了ctDNA的表达和肿瘤的不良预后有关，而且是独立的不良预后因子。68例血浆标本中，总的ctDNA阳性率在50%，BRAF阳性率明显高于NRAS（66%vs36%）。结合临床特征综合分析：IV期，转移灶数目多，存在肺、腹部、骨骼、淋巴结转移的患者血浆ctDNA阳性率明显升高。此外，在不同性别上也存在一定差异。
预后方面，单因素分析显示了57例一线接受免疫治疗的病例中ctDNA阳性与PFS呈负相关，而在接受BRAFi+/-MEKi靶向治疗病例中，二者无相关性，考虑这与BRAF突变患者对免疫治疗反应性差相关，也提示着我们BRAF突变患者双靶治疗的临床优势。多因素分析并未体现出ctDNA和PFS的相关性。
ctDNA阳性被确认是OS的负性因子，无论患者一线采用免疫还是靶向治疗（1年OS：48.0% vs 92.0% P<0.0001）。ctDNA的动态检监测目前在多种实体肿瘤证明了其阳性与疾病预后（PFS/OS）存在相关性。究其原因分析，ctDNA的阳性与肿瘤的负荷及肿瘤组织突变的具体基因特征等多个因素相关。正因为ctDNA在预后方面的作用，目前有学者建议将其纳入肿瘤的TNM分期系统中，但个人认为这需要更多的临床证据支持，此外除了药物治疗前的ctDNA水平，我们希望有更多的关于药物干预后的ctDNA动态变化的数据，这样在了解疾病预后的同时，亦或可以提供早期临床策略调整的依据。
[1]. Int J Clin Oncol. 2020 Jul 22. doi: 10.1007/s10147-020-01737-3. Online ahead of print.
[2]. Cancers (Basel). 2020 Jul 27; 12(8):E2072.
[3]. Cancer Treat Rev. 2020 Jul 18; 89:102083.
[4]. Melanoma Res. 2020 Jul 8. doi: 10.1097/CMR.0000000000000682. Online ahead of print.
[5]. Cancers (Basel). 2020 Jul 11; 12(7):E1871.
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黑色素瘤文献月评 | 第一期 BRAF突变转移性黑色素瘤的最佳治疗方案决策
黑色素瘤文献月评 | 第二期 BRAFi+MEKi调节免疫微环境机制提供双靶治疗长期缓解理论基础
黑色素瘤文献月评 | 第三期 日本真实世界数据验证达拉非尼联合曲美替尼为东亚患者带来显著治疗获益
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黑色素瘤文献月评 | 第五期 达拉非尼+曲美替尼联合PD-1抑制剂临床缓解率再创新高
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