乳腺癌是全球女性恶性肿瘤发病率最高的恶性肿瘤，分为Luminal A、Luminal B、HER2过表达型以及三阴性乳腺癌（TNBC），而各类型乳腺癌的生物学行为不同。其中三阴性乳腺癌预后较差，且治疗选择有限。然而三阴性乳腺癌因其突变率、肿瘤浸润性T细胞水平等免疫原性特征高于其他分型，使其成为免疫治疗的潜在人群，IMpassion130研究等一系列研究成功开启了乳腺癌免疫治疗的新纪元。
去年3月份，美国FDA批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性（Ventana®SP142 检测）转移性或不可切除局部晚期三阴性乳腺癌的一线治疗。而基于IMpassion 130研究的成功，IMpassion 030、IMpassion 132等后续一系列有关早期和晚期乳腺癌的免疫临床研究正在如火如荼地开展中。值得注意的是，近日IMpassion 132研究获得国家药品监督管理局批件，并且预期将在今年实现启动入组，针对乳腺癌领域免疫治疗现状以及IMpassion 132研究，【肿瘤资讯】特别邀请到IMpassion132研究的中国牵头专家、上海复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授为我们带来详细解读。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 临床试验机构常务副主任 博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
目前担任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中华乳腺病杂志、中国癌症杂志、临床肿瘤学杂志和中德临床肿瘤学杂志编委。目前已经发表论著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO杂志等。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等专著，主持过国家自然科学基金面上项目和上海市科委项目等，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等奖项。
TNBC免疫时代全面启动
TNBC约占所有乳腺癌的15%~20%，与激素受体阳性和HER2阳性型乳腺癌相比，TNBC与早期发病、侵袭性强和不良预后有关。继阿替利珠单抗成为第一个在晚期TNBC中获批的免疫药物以来，早期TNBC领域也释放有效信号，TNBC的免疫时代正在加速到来。
阿替利珠单抗开启晚期TNBC一线免疫治疗新时代
IMpassion 130研究（NCT02425891）是一项多中心随机双盲Ⅲ期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇对比白蛋白紫杉醇单药一线治疗晚期TNBC的疗效和安全性。
图1 IMpassion 130研究设计
研究共入组902例患者（如既往接受辅助/新辅助治疗，包括紫杉烷，TFI（无治疗间期） ≥ 12 个月），按1:1随机接受阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇或安慰剂+白蛋白紫杉醇治疗。分层因素为是否接受过紫杉类药物治疗、是否合并肝转移、免疫细胞PD-L1状态（＜1% vs ≥1%）。主要终点为意向性治疗（ITT）人群和PD-L1 ≥1%亚组人群的研究者评估无进展生存（PFS）和总生存（OS）。次要终点包括客观反应率（ORR）、反应持续时间（DOR）和安全性。结果证实，在ITT人群中，试验组和对照组的中位PFS分别为7.2个月和5.5个月（HR 0.80，P = 0.0025），1年PFS率分别为24%和18%。在PD-L1≥1%的患者中，试验组和对照组的中位PFS分别为7.5个月vs 5.0个月（HR 0.62，P ＜ 0.0001），1年PFS率分别是29%和16%。2019年ASCO进一步更新了OS数据，在PD-L1阳性的患者群体中，试验组和对照组的中位OS分别为25个月和18个月(HR 0.71，95%CI 0.54 ~ 0.91)，治疗组较对照组中位OS改善了近7个月。在PD-L1阳性的亚洲患者亚组，两组的PFS HR为0.66，OS HR为0.58，治疗组同样获益明显。提示亚洲人群，包括中国人，均能够从免疫治疗中获益。
图2 IMpassion 130研究中PD-L1+人群的OS
小结：对于PD-L1阳性的晚期TNBC患者，阿替利珠单抗联合化疗可以带来的显著生存获益，使治疗选择有限的晚期TNBC患者看到了新的治疗曙光。基于IMpassion 130研究结果，2019年3月8日，美国FDA批准联合阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性的晚期TNBC一线治疗，并且NCCN指南和AGO指南均推荐其用于PD-L1阳性晚期TNBC患者的一线治疗。因此，阿替利珠单抗成为第一个晚期TNBC的一线免疫联合治疗的免疫药物。
乳腺癌免疫治疗时代：IMpassion 132研究正在积极开展
三阴乳腺癌恶性程度更高，众多早期患者出现早期复发，针对这部分人群如何治疗是临床颇为关注的方向。既往包括 CBCSG-006 在内的多项研究证实了吉西他滨联合铂类以及卡培他滨在 mTNBC 患者中的有效性。那么，在这些标准化疗方案的基础上加入免疫治疗，是否能带来更多的获益？IMpassion 132研究（NCT03371017）即是在辅助治疗一年内复发的转移性TNBC患者中比较化疗（卡铂/吉西他滨或卡培他滨）联合阿替利珠单抗对比化疗疗效和安全性的探索。
该研究在约 572 例患者随机入选全球研究后，关闭全球招募。随后，按照相同的随机化程序和比例（1:1），仅在中国额外随机入选 PD-L1 阳性肿瘤状态的患者，确保中国大陆共入选约 70 例 PD-L1 阳性肿瘤状态的患者（包括全球研究入选的中国患者）。预计中国将启动21家中心，对于每名患者，在随机分组之前由研究者选择化疗方案（卡铂/吉西他滨或卡培他滨）。但是，对于早期乳腺癌阶段接受过铂类治疗的患者，则选择卡培他滨化疗。对于中国人群，将按照以下因素进行随机分层：是否出现内脏（肺和/或肝脏）转移（是 vs 否）以及化疗选择（卡铂/吉西他滨 vs 卡培他滨）。该研究选取了总生存期（OS）作为主要研究终点。
晚期TNBC患者免疫治疗阿替利珠单抗加白蛋白紫杉醇已经获得批准，但是该项研究是评估它与其它化疗方案的组合，期望扩大该药的适用人群。
早期TNBC的免疫治疗之声
除了晚期TNBC外，阿替利珠单抗在早期TNBC中的研究也正在开展。IMpassion 031研究（NCT03197935）是一项多中心随机双盲Ⅲ期临床研究。研究入组324名cT2-cT4，cN0-cN3，cM0的早期TNBC患者，随机接受白蛋白结合紫杉醇±阿替利珠单抗治疗12周，阿霉素+环磷酰胺（AC）±阿替利珠单抗4周期新辅助治疗，之后手术治疗。首要终点是ITT人群和PD-L1阳性人群的病理完全缓解（pCR）率，次要终点包括OS、无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）和生活质量。6月18日，罗氏公司宣布，研究达到了主要终点，无论患者的PD-L1表达水平如何，阿替利珠单抗联合化疗与对照组相比，pCR表现出统计学意义和临床意义的改善，安全性与已知安全性特征一致，未发现新的安全性信号。具体数据将在随后的医学会议公布。
小结：pCR是衡量新辅助治疗效果的常用指标，是否达到pCR和患者长期预后显著相关，而且在早期乳腺癌中可以比传统终点评估更快。长期以来，早期TNBC新辅助治疗的进展缓慢，终于在免疫药物加入后迎来突破，为更多早期TNBC患者带来治愈的希望。
另外还有两项大型阿替利珠单抗新辅助治疗早期TNBC的研究正在进行中。IMpassion 030（NCT03498716）计划入组2300名Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者，行紫杉醇±阿替利珠单抗12周，AC±阿替利珠单抗治疗4周期，之后手术，术后阿替利珠单抗辅助治疗1年或观察，首要终点无侵袭性疾病生存期（iDFS）。NSABP B-59（NCT03281954）计划入组1520名≥T2N0或T1cN1的患者，接受含铂方案紫杉醇+卡铂±阿替利珠单抗4周期，之后AC±阿替利珠单抗治疗4周期后手术，术后使用阿替利珠单抗治疗1年或观察，首要终点为pCR率和EFS。期待这些研究为早期TNBC患者带来更多惊喜。
早期晚期临床试验齐头并进，HER2阳性乳腺癌免疫治疗可期
免疫治疗在具有大量免疫细胞浸润的高度突变肿瘤中具有较好疗效，而临床前研究发现免疫检查点抑制剂可能和抗HER2抗体具有协同作用，有助于克服抗HER2靶向药物耐药。在晚期及早期HER2阳性乳腺癌中的探索也正在进行中。
NRG-BR004（NCT03199885）是一项对比紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+阿替利珠单抗或安慰剂治疗晚期HER2阳性乳腺癌的Ⅲ期研究。研究正在进行中，计划入组600名患者，首要终点是ITT人群的PFS，次要终点包括OS，ORR，DOR，脑转移发生率及不良事件。研究将明确阿替利珠单抗是否有助于克服抗HER2靶向治疗耐药。
IMpassion 050和APTneo则是在早期HER2阳性乳腺癌患者中进行的新辅助治疗研究。IMpassion 050（NCT03726879）是一项评估阿替利珠单抗或安慰剂联合化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗从新辅助到辅助治疗早期HER2阳性乳腺癌的随机双盲Ⅲ期研究。计划入组453名患者，接受剂量密集（dd）AC方案 +阿替利珠单抗/安慰剂840 mg Q2W治疗4周期，之后紫杉醇每周方案+阿替利珠单抗/安慰剂1200 mg Q3W治疗12周，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗4周期后手术。辅助阶段，患者继续阿替利珠单抗/安慰剂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗以完成1年抗HER2治疗。两组中未达到pCR的患者可选择术后接受阿替利珠单抗+T-DM1治疗14周期。主要终点为PD-L1阳性（IC 1/2/3）患者和ITT人群的pCR率。
APTneo（NCT03595592）是一项探索阿替利珠单抗治疗早期高危和局部进展期HER2阳性乳腺癌患者的Ⅲ期研究。试验组接受AC+阿替利珠单抗治疗3周期，之后接受卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+阿替利珠单抗治疗，术后继续抗HER2治疗1年，阿替利珠单抗治疗12周期。对照组接受卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗6周期，术后继予抗HER2治疗12周期。研究的首要终点为EFS，次要终点包括pCR率，ORR，远处无事件生存（DEFS），OS和安全性。目前研究正在进行中。
表1 阿替利珠单抗免疫治疗研究汇总
免疫治疗在早期和晚期TNBC治疗的数据均令人鼓舞，HER2阳性乳腺癌的相关临床证据也在接踵而至。期待将来研究能够细化获益人群，找出有效的疗效预测生物标志物和适宜人群，增强免疫治疗优势，为乳腺癌患者带来新的治疗曙光和希望。
排版编辑：Awa
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