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【中国好声音】陈明远教授团队携转移性鼻咽癌局部治疗Ⅲ期研究问鼎JAMA Oncology

2020年07月27日

编译：小P

来源：肿瘤资讯

鼻咽癌远处转移常常是治疗失败原因之一，既往研究表明，局部治疗在转移性疾病的治疗中发挥重要作用，但其在转移性鼻咽癌患者中的疗效尚不清楚。由中山大学肿瘤防治中心的陈明远教授牵头的一项Ⅲ期临床研究，旨在探讨局部区域放疗联合化疗在转移性鼻咽癌中的有效性及安全性。相关研究成果于2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会现场进行了口头报告，并于近期在JAMA Oncology杂志上正式发表。

陈明远

主任医师教授博士博士生导师

中山大学肿瘤防治中心鼻咽科副主任
中组部 “万人计划科技创新领军人才”（2019年）
科技部“中青年科技创新领军人才” （2018年）
教育部“新世纪优秀人才” （2012年）
广东省“杰出青年医学人才” （2018年）
主持国家、省市各级科研项目20余项，科研经费1500万余
改写 NCCN等国际权威治疗指南4项，获得专利授权3项
受邀于美国科学院耳鼻咽喉-头颈外科协会开设年度培训班课程
以第一/通讯作者发表SCI文章36篇，总IF：182.33，包括Clin. Cancer Res., Autophage, J. Natl. Cancer, IJC, EJC, Theranostics, 等国际著名专业期刊

研究背景

鼻咽癌（NPC）在东南亚地区高发，NPC同时发生远处转移的几率为6%～8%，吉西他滨联合顺铂（GP）双药化疗是这类患者的一线标准治疗方案。与氟尿嘧啶联合顺铂（PF）相比，GP方案的缓解率（RR）及总生存（OS）更优，其治疗初诊转移性NPC（mNPC）的中位OS约29.1个月。

局部治疗在转移性疾病中可用于降低原发肿瘤负荷，缓解患者症状及肿瘤转移，既往一些研究已经证实增强局部治疗可延长未经治疗转移性肿瘤的OS，两个Ⅱ期随机临床研究也分别证实了高剂量放疗在转移性病灶（COMET）及原发肿瘤（STAMPEDE）中的优势。需要注意的是，COMET研究中仅纳入了对全身治疗完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，而在STAMPEDE研究中，局部区域放疗仅在低肿瘤负荷的转移性前列腺癌患者中有获益，这些研究均未纳入鼻咽癌患者。

一些回顾性研究表明，联合放疗及全身治疗较单纯全身治疗将mNPC患者的2年OS率从17%提高至25%。但这些研究均为回顾性研究，在患者临床异质性、治疗方案及放射治疗的覆盖范围（仅原发肿瘤或原发肿瘤和颈部）、剂量均存在差异。因此，研究人员开展了一项多中心、随机性Ⅲ期临床研究，旨在探索既往经姑息性PF化疗获得CR或PR的mNPC中，局部区域放疗对原发肿瘤及淋巴区域的有效性，该研究中PF作为对照组。

方法

该研究在3个研究中心开展，主要纳入了经组织病理学明确的mNPC患者，入组标准包括：a.患者经3个周期的PF化疗后获得CR或PR；b.先前未经其他抗肿瘤治疗；c. KPS评分≥70；d.18～65岁；e.有足够的器官功能。排除标准包括：a.先前针对NPC采取过放疗或化疗；b.存在其他致命性疾病；c.孕妇及哺乳期妇女；d.近5年内患有除基底细胞癌、宫颈原位癌及浅表性膀胱肿瘤外的其他恶性疾病。所有患者均进行完整的病史记录和体检检查评估，以及血液和生化分析检测。患者随机1：1分别接受单纯PF或PF联合局部区域放疗，研究分层因素包括治疗中心（中山大学肿瘤防治中心、广东省人民医院和中山大学附属第一医院）、患者对化疗的响应性（CR vs PR）、随机分组时远处转移病灶数（1～2 vs ≥3个）。

PF方案为持续静脉滴注氟尿嘧啶5g/m²超过120h，同时在治疗第一天按照100mg/m²剂量静注顺铂。两组患者均为每3周进行一次治疗，最多治疗6个周期直至疾病进展、死亡、出现剂量限制毒性或患者主动要求停止治疗。接受化疗联合局部区域放疗组患者在最后一个化疗周期结束后21天进行局部区域放疗。PF治疗3个周期后采用RECIST v1.1进行肿瘤响应性评估，同时对肿瘤原发部位进行鼻咽镜及MRI检查，远处病灶进行¹⁸F-FDG-PET-CT、CT或MRI评估。每2～3个月进行治疗有效性及安全性评估，直至患者死亡。研究的主要终点是OS、次要研究终点是无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）。研究采用log-rank计算样本量，预期的最长随访时间为5年，预计的总样本量为204例，研究在观察到104个OS事件时进行初步分析。

结果

研究于2014年4月至2018年8月期间共对173例确诊为mNPC患者进行了筛选，最终纳入了纳入了126例患者，随机分为联合组（n=63）和单纯化疗组（n=63），患者筛选流程见图1，所有患者基线特征见表1。放化疗联合组及单纯化疗组患者中位年龄分别为46.0 （37.0～52.0）和47.0 （39.0～52.0）岁。联合组有62例患者完成了6个周期的治疗，1例患者因疾病进展仅接受了4个周期的治疗；单纯化疗组有60例完成了6个周期的治疗，3例患者接受了5个周期的治疗（1例疾病进展，2例因不良反应停药）。

图1. 患者筛选流程

表1. 患者基线特征表1.png

数据截止至2019年8月，126例患者中103例至少随访24个月，中位随访时间为26.7个月（17.2～33.5个月）。联合组和化疗组患者24个月的OS率分别为76.4%（95%CI，64.4%～88.4%）和54.5%（95%CI，41.0%～68.0%）（HR=0.42，P=0.004）（图2）。共计93例患者出现疾病进展（PD；联合组37例，化疗组56例），相对于单纯化疗组，联合组患者的PFS更长，分别为12.4个月和6.7个月（HR=0.36, 95%CI，0.23～0.57, P＜0.001）。结束6个周期化疗时两组的ORR相似（80.90% vs 82.5%），完成放疗后患者整体ORR水平为10例CR（16.4%），36例PR（59.0%），5例疾病稳定（SD，8.2%）以及2例未评估（NR）（表2）。联合组和单纯化疗组分别有36例（57.1%）和41例（65.1%）的患者在疾病进展后接受了二线化疗，两组至后续治疗的中位时间分别为11.8个月和7.7个月，对照组中4例患者接受了局部的姑息放疗后症状得到控制。此外，主要研究终点OS两组也存在显著差异。

图2.png

图2. ITT人群的OS及PFS

表2. 研究治疗的有效性评估

表2.png

两组患者在急性血液学毒性或胃肠道毒性发生率方面并无显著差异。在化疗联合局部区域放疗组，3级及以上急性皮炎、黏膜炎和口干症发生率分别为8.1%、33.9%和6.5%。

结论

该研究为首个评估局部区域调强适形放射治疗（IMRT）+姑息化疗用于初诊mNPC患者疗效的Ⅲ期随机对照临床研究，结果显示高剂量局部区域放疗联合化疗可提高化疗敏感的初诊mNPC患者的生存率。

参考文献

You R, Liu YP, Huang PY, et al. Efficacy and Safety of Locoregional Radiotherapy With Chemotherapy vs Chemotherapy Alone in De Novo Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma A Multicenter Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020 Jul 23.

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Mary

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