在肿瘤精准化治疗的当下，二代测序（NGS）无疑能为患者治疗决策带来更多可供参考的信息。本文报告了中美分子肿瘤会诊（MTB）专家为两例乳腺癌病例进行探讨的全过程，一例为初诊双侧乳腺肿瘤，一例为基因组存在多种改变的初诊乳腺癌。MTB专家抽丝剥茧，各抒已见，最终给予了治疗建议，其分析过程充分诠释了基于分子病理的会诊模式对临床治疗决策的重要性。
本次MTB团队来自天津医科大学肿瘤医院与深圳市人民医院、美国西北大学Robert H Lurie综合癌症中心OncoSET精准医学项目负责人、乳腺内科专家Massimo Cristofanilli教授和分子诊断负责人Amir Behdad教授组成。
血液肿瘤与肿瘤内科部门，医学教授
转化研究与精准医学副总监
西北大学OncoSET精准医学项目负责人
西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心“精准医学交流协作”监管委员会主席
国际液态活检学会招生委员会主席
病理学副教授
OncoSET MTB联合主席
Robert H. Lurie综合癌症中心分子诊断负责人
病例简介1
图1.患者2019.11-2020.06诊疗过程
FoundationOne CDx分子检测结果如图2所示，有两个问题需要明确：（1）初诊双侧乳腺癌是双原发还是转移性乳腺癌？（2）患者后续应如何治疗？
图2. FoundationOne CDx分子检测结果
于津浦教授：患者双侧乳腺肿瘤活检并行NGS检测，检测到的改变包括CNV和SNV改变，其中左侧肿瘤的基因改变较右侧肿瘤更为复杂。双侧肿瘤携带了部分相同的基因改变，其中最重要的是BRCA1基因突变，可作为治疗靶点。双侧肿瘤还携带了大量不同的基因改变，这对于明确双侧肿瘤为双原发具有重要作用，其中较为重要的是双侧肿瘤的TP53突变是完全不同的两个突变；双侧肿瘤的扩增基因完全不同；右侧肿瘤独有一较为特殊的可作为靶点的STRN-ALK融合基因改变。正是因为这些具有驱动作用的基因的不同改变，我们认为双侧肿瘤均为原发而非转移所致，应给予双侧肿瘤各自有针对性的治疗。
双侧肿瘤均有BRCA1突变，应明确该突变是胚系突变还是体细胞突变。检测结果显示双侧肿瘤均为高频BRCA1突变，结合患者家族史，倾向为胚系突变，可进一步血检验证。研究已证实PARP抑制剂对进展期BRCA1突变三阴性乳腺癌（TNBC）有较好的治疗作用，因此，该例患者可在新辅助化疗基础上加用PARP抑制剂。此外，右侧肿瘤存在STRN-ALK改变，其对ALK抑制剂可能有治疗反应；但由于STRN-ALK融合在乳腺癌中未见报道，所以应先行FISH检测确认，若确实存在，当肿瘤对PARP抑制剂反应不佳时，ALK抑制剂也可作为一种治疗选择。后期若证实BRCA1为胚系突变，还应考虑对患者行预防性易感器官（如卵巢和输卵管）切除，其家属也需行基因检测以明确是否需要进一步干预。
Cristofanilli教授：对于超过2cm的TNBC患者，即需要新辅助治疗。该患者新辅助治疗使用蒽环和紫杉类药物，但治疗反应不佳。目前2个疗程化疗后，MRI显示右侧肿物4.5 cm×1.5 cm×1.6cm（患者右侧乳腺钼靶检查未发现肿瘤，源于钼靶识别致密乳腺肿瘤的能力差），若该结果准确，此患者右侧肿瘤则处于进展状态，左侧肿瘤保持稳定。患者较为年轻，发现双侧肿瘤，活检显示双侧肿瘤组织学略有不同，但均有较高的增殖率，左侧Ki67 80%，右侧20%～80%，且均为TNBC，结合其母有卵巢癌病史，很可能存在胚系BRCA1/2突变，根据指南必需进行遗传学检测，甚至是NGS检测以明确有无BRCA1/2基因和其他相关基因的突变，以及是胚系突变还是体细胞突变，这也涉及其家属的后续治疗与检查。至于该患者的治疗，目前对于BRCA1/2突变阳性的转移性乳腺癌可采用PARP抑制剂治疗，但该患者目前不是转移性疾病，也未能完全明确是否为胚系突变。
Behdad教授：首先，患者的双侧肿瘤是两种不同的肿瘤，因为双侧肿瘤的NGS检测结果并不相同。但需强调的是，基因不同并不意味着一定是肿瘤不同，因为肿瘤本身具有异质性。若要较为准确的判断双侧肿瘤是否为双原发，将肿瘤NGS测序与正常组织测序同时进行会更好。同意于教授的看法，该患者的双侧肿瘤丰度提示可能为两个不同的肿瘤，因为双侧肿瘤均有TP53高频突变，最重要的是双侧肿瘤的TP53突变是完全不同的两个突变，这与双侧肿瘤均有不同频度的SMARCA4突变是不一样的。此外双侧肿瘤的扩增改变也完全不同，这也支持双原发肿瘤的判断。
其次，可作为靶点治疗的基因改变共有3个，BRCA1前面已经讨论过，其优势是双侧肿瘤均携带该突变，所以给予PARP抑制剂对双侧肿瘤均有治疗作用。此外，右侧肿瘤存在STRN-ALK融合基因，左侧肿瘤存在PTEN基因缺失，这两种改变也均可作为治疗靶点，但目前并不建议靶向这两个基因进行治疗，因为每种基因只有一侧肿瘤携带。若患者目前治疗反应较好，后期出现某一侧肿瘤复发时，则可以考虑AKT抑制剂靶向PTEN缺失，克唑替尼靶向STRN-ALK融合基因。
第三，由于该患者双侧肿瘤均是TNBC，建议行PD-L1表达检测，若结果为阳性，免疫检查点抑制剂也是很好的治疗选择。此外，肿瘤的TMB为6Muts/Mb，如果重新活检检测TMB，其有可能会有升高，则免疫检查点抑制剂同样也适用于该患者。
Cristofanilli教授：该患者有诸多问题需要讨论，但最终的问题是患者双侧乳腺癌，右侧肿瘤较大且化疗后似有进展，左侧肿瘤对化疗无反应但尚处于可手术范围，此时肿瘤是否有转移决定了患者最终治疗目标和治疗手段。该患者目前2个疗程化疗后，近期经PET-CT检查证实无转移。可借鉴一些有关转移和原发乳腺癌治疗的研究结果，以决定该患者的最佳治疗。首先是转移性乳腺癌的相关研究，TNT 研究显示，进展期BRCA1/2突变TNBC，卡铂治疗的客观缓解率（ORR）显著高于多西他赛；OlympiAD研究显示，奥拉帕利对进展期胚系BRCA突变乳腺癌有很好的疗效，该研究中患者接受过的化疗较少，30%的患者甚至未接受过含铂化疗，提示该药物可能在新辅助治疗中也有很好的治疗作用，而该患者与OlympiAD研究中的部分患者具有可比性。
图3. TNT研究结果
图4. OlympiAD研究患者特征
其次是原发乳腺癌的治疗，需从新辅助和辅助治疗两个方面来讲。这例患者需要新的新辅助治疗方案以获得更好的疾病缓解，但从现有情况看，该患者新辅助治疗后较难获得病理完全缓解（pCR），因此后续还需要辅助治疗。GeparSixto研究显示，新辅助治疗中加入铂剂可提高TNBC±BRCA突变患者的pCR率，BRCA1突变TNBC患者含铂治疗的pCR率高达60%；一项研究采用Talazoparib单药新辅助治疗＞1cm的BRCA胚系突变早期乳腺癌，主要研究终点是pCR率或RCB-0和1率，结果pCR率高达53%，RCB-0+1率高达63%，提示不适合化疗患者PARP抑制剂治疗也能获得与含铂化疗一样的高pCR率。
图5.GeparSixto研究中患者pCR率
根据上述研究，卡铂和PARP抑制剂无论在新辅助治疗还是转移时的挽救治疗中，对胚系BRCA突变乳腺癌均具有治疗作用，因此对新辅助化疗反应差的肿瘤需要增加新辅助治疗（如卡铂）和辅助治疗（如PARP抑制剂）。这例患者推荐新辅助治疗时卡铂联合紫杉类药物或帕博利珠单抗（若PD-L1表达阳性），尽量获取最佳肿瘤治疗反应，然后进行手术，术后再给予PARP抑制剂奥拉帕利或Talazoparib治疗一年。
病例小结
年轻女性，双侧乳腺TNBC，MTB会诊通过基因检测结果推断倾向同时双原发，2疗程TE方案新辅助治疗后肿瘤PD，基因检测发现可用的治疗靶点为BRCA1突变、STRN-ALK融合基因和PTEN基因缺失。应完善BRCA1突变是否为胚系突变以及肿瘤的PD-L1表达情况。根据现有临床研究及患者的具体情况，建议后续新辅助治疗中采用卡铂联合紫杉类药物或帕博利珠单抗（若PD-L1表达阳性）治疗，术后PARP抑制剂治疗1年。
病例简介2
患者45岁女性，绝经前，诊断右乳HR+乳腺癌，2020年4月行改良根治术；病理：IDC, G2，伴广泛微乳头状癌和Paget’s 病，肿瘤3.5cm, 6/13 淋巴结，ER 90%（3+）, PR 10%（1+）, HER2阴性, Ki67(40%+)；辅助治疗方案ddEC-T；
肿瘤组织 FoundationOne CDx分子检测结果如图6，有两个问题需要明确：（1）该患者预后如何？（2）该患者目前仍在化疗中，后续是否应在OFS+AI基础上加用其他治疗，例如有研究认为CCND1扩增可预测CDK4/6抑制剂疗效，因此可否加用CDK4/6抑制剂？
图6. FoundationOne CDx分子检测结果
Behdad教授：该患者除存在TP53突变和GATA3突变外，更多的是扩增改变，将这些扩增基因在染色体上定位，会发现这些扩增基因多集中于11q13.3和8p11.23两个区域，其并非随机事件，这种同时扩增多见于HR+乳腺癌，既往研究显示其与较差预后相关，更重要的是提示这些改变并非乘客基因，而是在肿瘤发生中具有协同驱动作用，它能活化Rb/E2F途径和MYC途径，特别是在TP53同时突变时，由于同时激活多个通路，所以其改变非常重要。GATA3突变见于4%～15%的乳腺癌，但目前没有靶向治疗，TP53突变也是很难靶向的一种改变。关于CCND1扩增与CDK4/6抑制剂治疗疗效是否相关，目前缺乏有力证据。14%的乳腺癌中存在FGFR基因扩增，目前已有FGFR抑制剂可用，但在乳腺癌中应用证据尚不充分，但若患者所有可用治疗均已无效时，可考虑FGFR抑制剂治疗。
Cristofanilli教授：Behdad教授解释了为什么不能根据CCND1扩增选择治疗的原因。该患者如果进行乳腺癌专用的预后基因评分，很可能是高危或高复发风险患者，作为绝经前患者，虽然化疗有效，但仍有15%的患者复发，这源于原发耐药，因为TP53基因作为驱动突变与耐药相关，Rb/E2F途径除驱动作用外也与耐药相关，所以这例患者需要标准化疗和内分泌治疗之外的治疗。
众所周知，转移性HR+乳腺癌最好的治疗药物是CDK4/6抑制剂，那么CDK4/6抑制剂作为辅助治疗的证据又是如何呢？PALLAS研究显示，2年哌柏西利+内分泌辅助治疗并不能改善IDFS，该研究纳入的均是较为低危的患者。MonarchE研究却取得了阳性结果，显示CDK4/6抑制剂abemaciclib辅助治疗能改善高危复发风险患者的结果，该研究入组要求肿瘤≥5cm，≥4个淋巴结受累，Ki67≥20%。这例患者无疑是HR+临床高危乳腺癌，Ki67超过20%，且基因组中有多种改变，因此后续治疗推荐有证据可依的内分泌治疗+CDK4/6抑制剂。目前只是需要确定选择哪种CDK4/6抑制剂，abemaciclib有证据可依，但哌柏西利的阴性结果可能与两项研究选择的治疗人群不同有关。
病例小结
绝经前女性，右乳HR+乳腺癌，辅助治疗ddEC-T治疗中。基因检测发现多个基因改变，其中11q13.3和8p11.23两个区域的多个基因扩增以及TP53突变，不但驱动肿瘤发生，且与肿瘤耐药相关，预后较差。结合现有研究证据，建议在标准辅助化疗和内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂。
排版编辑：Frank
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