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EGFR L858R突变合并脑转移NSCLC患者不同一线治疗方案的疗效分析

11月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR外显子21 L858R突变患者的预后相较于外显子19缺失突变患者更差，尤其是合并脑转移（BMs）的群体，目前针对这一特定人群的临床研究相对匮乏。本研究基于中山大学肿瘤防治中心331例EGFR L858R突变合并脑转移NSCLC患者的回顾性数据，系统对比不同代际EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）单药及联合治疗的疗效，探索共突变对治疗效果的影响及耐药机制，为临床制定精准一线治疗策略提供重要依据。

背景

NSCLC是全球癌症相关死亡的主要原因之一，EGFR敏感突变的靶向治疗是新世纪NSCLC治疗的重大突破。外显子19缺失（19del）和外显子21 L858R（21L858R）突变是EGFR最常见的两种突变类型，也是EGFR-TKIs临床疗效的主要决定因素。然而，在多数EGFR-TKIs相关试验中，21L858R突变患者的疗效数值上低于19del突变患者，且后者相较于接受一代EGFR-TKIs治疗的患者未显示出总生存期（OS）改善，因此克服21L858R突变相关耐药仍是研究重点。

约40%-50%的NSCLC患者病程中会出现脑转移，EGFR突变患者的脑转移风险更高，这类患者的治疗极具挑战性且预后不良。在EGFR-TKI治疗中，21L858R突变合并脑转移的患者获益显著少于19del突变患者，因此改善21L858R突变合并脑转移NSCLC患者的治疗结局至关重要。

近年来研究提示，EGFR-TKIs联合化疗可能改善EGFR突变NSCLC合并脑转移患者的临床结局，但这类治疗方案在21L858R突变合并脑转移患者中的疗效尚不明确，最优一线治疗策略仍未确立。目前尚无专门针对EGFR 21L858R突变合并脑转移患者的前瞻性或回顾性临床研究。因此，本研究回顾性分析该类患者接受不同EGFR-TKI治疗模式作为一线治疗的疗效，旨在明确其最优全身治疗策略，同时探索共突变对治疗疗效的影响及一线治疗相关耐药机制。

研究方法

本研究回顾性纳入2014年4月至2023年6月期间在中山大学肿瘤防治中心接受一线EGFR-TKI治疗的EGFR 21L858R突变合并脑转移的NSCLC患者，随访数据截止日期为2024年8月。根据使用的EGFR-TKI代际，将患者分为三组：一代TKIs组（186例）、二代TKIs组（16例）和三代TKIs组（129例）。三代TKIs组进一步根据治疗方案分为三个亚组：A组（79例，三代TKIs单药）、B组（30例，三代TKIs联合化疗）、C组（20例，三代TKIs联合其他治疗策略）。

主要终点为颅内无进展生存期（iPFS），次要终点包括PFS、OS和颅内客观缓解率（iORR）。iPFS定义为从一线治疗开始至颅内疾病进展或死亡的时间，PFS定义为从一线治疗开始至疾病进展或死亡的时间，OS定义为从一线治疗开始至死亡的时间，iORR定义为颅内病变达到完全缓解或部分缓解的患者比例。为探索治疗耐药机制，在一线治疗疾病进展时收集组织或血浆样本进行NGS检测，耐药机制定义为进展时检测到的新获得性突变、扩增或通路改变。

研究结果

患者基线特征

共纳入331例EGFR21 L858R突变合并脑转移的NSCLC患者，中位年龄58岁（范围28-83岁），女性占61.6%，70.7%存在颅外转移，82.8%无神经系统症状，仅27.2%（90例）接受脑局部治疗（56例立体定向放射外科、12例全脑放疗、22例脑部手术）。一线治疗中，56.2%患者接受一代TKIs单药或联合治疗，4.8%接受二代TKIs单药或联合治疗，39.0%接受三代TKIs单药或联合治疗，三组患者的临床病理特征无显著差异。

表1 入组患者基线特征

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不同代际TKIs的疗效对比

三代TKIs组的中位iPFS（20.6个月，95%CI：16.8-24.4）显著长于一代组（15.1个月，95%CI：13.4-16.8）和二代组（13.5个月，95%CI：7.4-19.5）（p=0.002）。同样，三代TKIs组的中位PFS（18.6个月，95%CI：15.5-21.7）显著优于一代组（12.0个月，95%CI：11.0-14.5）和二代组（10.4个月，95%CI：3.1-17.7）（p<0.001）。更重要的是，三代TKIs组的中位OS（41.2个月，95%CI：36.6-45.7）显著长于一代组（30.7个月，95%CI：28.0-33.0）和二代组（26.9个月，95%CI：9.7-44.0）（p=0.016）。治疗反应方面，三代TKIs组的iORR（77.3%，95%CI：68.0-84.5）显著高于一代组（62.3%，95%CI：54.0-70.0）和二代组（61.5%，95%CI：35.5-82.3）（p=0.046）。

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图1 携带EGFR外显子21 L858R突变的NSCLC脑转移患者在接受第一代、第二代和第三代EGFR-TKI治疗方案时，颅内无进展生存期（A）、无进展生存期（B）和总生存期（C）结果

三代TKIs不同治疗模式的疗效对比

在接受三代TKIs治疗的患者中，A组（单药）中位iPFS为16.6个月（95%CI：11.8-21.4），C组（联合其他治疗）为21.0个月（95%CI：14.7-27.3），B组（联合化疗）仅7例疾病进展，中位iPFS未达到（p=0.037）。B组的中位PFS（28.0个月，95%CI：19.4-未达到）显著长于A组（16.1个月，95%CI：12.9-19.3）和C组（17.8个月，95%CI：9.1-26.6）（p=0.049）。OS方面，A组中位OS为40.3个月（95%CI：28.6-52.0），C组为53.3个月（95%CI：31.8-未达到），B组仅4例死亡，中位OS未达到（p=0.090）。治疗反应上，B组（89.3%，95%CI：72.8-96.3）和C组（89.5%，95%CI：68.6-97.1）的iORR均高于A组（66.0%，95%CI：52.2-77.6）（p=0.023），且B组的ORR最高（81.5%，95%CI：63.3-91.8）。单因素和多因素Cox生存分析均显示，三代TKIs联合化疗是iPFS改善的独立预后因素（HR=0.37，95%CI：0.17-0.82，p=0.013）（表2）。

表2 在接受三代TKIs治疗的患者中，iPFS预后因素的Cox回归分析

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共突变与不同治疗模式的疗效分析

151例患者具备基线NGS数据，其中80.8%（122例）存在共突变，最常见的三个共突变基因为TP53、EGFR（扩增或其他突变）和RBM10。存在共突变的患者接受三代TKIs治疗的OS更优，尤其是TP53突变患者，接受三代TKIs治疗后在iPFS、PFS和OS方面均获得更显著的改善。

不同治疗模式的耐药机制与不良事件

一代和二代TKIs的主要耐药机制仍是T790M突变，一代TKIs联合治疗的T790M耐药突变发生率低于单药治疗（p=0.088），但差异未达统计学意义。不良事件方面，各代际TKIs组的任何级别不良事件总体发生率相近，三代TKIs联合治疗组的≥3级不良事件更常见，其中三代TKIs联合化疗组的中性粒细胞减少（23.3%）是最常见的≥3级不良事件。A组、B组、C组因不良事件导致的治疗中断率分别为3.8%、13.3%和15.0%，多数不良事件经支持治疗可控制，未导致永久性治疗中断。

结论

本研究通过对331例EGFR 21L858R突变合并脑转移NSCLC患者的回顾性分析，证实含三代EGFR-TKIs的治疗方案在颅内和全身控制方面显著优于一代和二代TKIs方案，其中三代TKIs联合化疗的疗效最佳，可显著延长患者的iPFS和PFS，是该类患者潜在的优选一线治疗方案。存在共突变尤其是TP53突变的患者，接受三代TKIs治疗的获益更显著，不同治疗模式的耐药机制存在差异，动态基因组检测有助于指导后续治疗。

但本研究存在一定局限性，作为回顾性分析，不可避免存在数据缺失和报告偏倚，亚组样本量相对较小，各治疗组样本量不均衡可能引入选择偏倚，影响组间对比的解读；且研究基于中国单一癌症中心的数据，可能无法代表其他级别医院的真实世界情况，部分疗效终点数据尚未成熟，影像学反应未经过放射科医生集中审核，可能存在评估偏倚。未来需通过大样本前瞻性随机临床试验进一步验证本研究结果，为EGFR 21L858R突变合并脑转移NSCLC患者的治疗提供更可靠的证据支持。

参考文献

Chen J, Pan Y, Zhang B, et al. Comparison of the Efficacy of Different First-Line Therapies for EGFR L858R-Mutated NSCLC Patients With Brain Metastases. Cancer Sci. 2025;116(11):3125-3138. doi:10.1111/cas.70175。

编号CN-171629，有效期至2026-02-11

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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