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ctDNA在早期乳腺癌中的应用：从分析有效性到临床潜力

11月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种常用的液体活检技术，它通过检测血液循环中的肿瘤DNA，实时获取肿瘤特征并指导治疗决策，已在转移性乳腺癌的精准治疗中扮演重要角色。然而，由于早期乳腺癌的ctDNA水平极低，超出了传统检测方法的灵敏度，其在该领域的应用一直受限。近年来，得益于新一代测序技术（NGS）、生物信息学以及甲基化组学分析的飞速发展，ctDNA检测的灵敏度得到极大提升，使其在早期乳腺癌的筛查、治疗评估及微小残留病（MRD）监测中的应用潜力重新引发了广泛关注。本文摘译自npj Breast Cancer上的综述文章Use of ctDNA in early breast cancer: analytical validity and clinical potential，旨在系统回顾当前ctDNA检测技术的有效性，并深入探讨其在早期乳腺癌中的临床应用价值与未来方向。

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图1 ctDNA在早期乳腺癌治疗中的潜在应用

研究方法

本文基于对Pubmed及clinicaltrials.gov数据库的系统检索，综述了2015年5月至2023年12月期间，关于早期乳腺癌中ctDNA检测技术的分析有效性与临床应用研究，并总结了利用ctDNA MRD监测指导治疗升级的关键临床试验。

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图2 研究方法

早期乳腺癌ctDNA检测的技术考量

ctDNA检测技术主要分为两大类：肿瘤未知法（tumor agnostic）和肿瘤知情法（tumor-informed）。前者采用标准化的检测panel，无需预先分析肿瘤组织，适用于筛查；后者则需要对肿瘤组织进行测序，根据每位患者肿瘤组织的特有突变谱，设计个体化检测试剂，虽流程复杂，但灵敏度更高，是MRD监测的主流选择。

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图3 肿瘤未知法（tumor agnostic）和肿瘤知情法（tumor-informed）示意图

除了传统的NGS和高精度ddPCR技术，DNA甲基化分析因在低ctDNA丰度下信号更稳定，展现出独特的临床应用价值。评估这些技术的“分析有效性”至关重要，包括检测限（LoD）、灵敏度和特异性。目前，商业化的肿瘤信息引导检测（如Signatera™、RaDaR™）已展现出优异性能：不仅能可靠检测出变异等位基因频率（VAF）低于0.01%的ctDNA，还会常规通过分析白细胞排除克隆性造血（CHIP）的干扰，从而确保检测结果的高度特异性。

ctDNA在早期乳腺癌中的临床应用

在筛查领域，ctDNA的应用尚不成熟。尽管Galleri™等泛癌种ctDNA筛查测试产品已商业化，但其对Ⅰ期乳腺癌的检出率仅为2.6%，远低于成熟的乳腺X线对早期乳腺癌的检出效能，这表明ctDNA作为独立筛查工具的价值有限。同时，Galleri™对Ⅳ期乳腺癌的检出率高达90.9%，反映出ctDNA用于早期乳腺癌检测仍面临显著挑战。

在新辅助治疗（NAT）期间，ctDNA的动态监测展现出关键的临床价值。多项研究证实，相较于治疗基线状态，NAT期间ctDNA检测（或肿瘤VAF的下降）与患者后续获得病理学完全缓解（pCR）、延长无复发生存期（RFS）显著相关；而NAT结束后ctDNA的清除情况，是比动态变化更强的预后评估指标。尤其值得关注的是，NAT结束后、手术前的ctDNA状态，已被证实是预测患者复发风险的最佳时间节点——其预后价值独立于传统的残余肿瘤负荷（RCB）评估，且预测效能更优。这一发现提示，NAT后ctDNA阴性的患者可能预后极佳，未来或可基于这一指标探索治疗降阶梯策略。

ctDNA最成熟的应用潜力集中在MRD监测。通过术后定期、高灵敏度的ctDNA检测，能够比传统影像学手段平均提前10-12个月检出分子层面的复发。但如何将这种“提前预警”能力转化为实际临床获益，仍是当前最大挑战。此前备受关注的c-TRAK TN和ZEST试验，均试图为ctDNA阳性的早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者提供治疗升级，但均因相似困境而提前终止：绝大多数ctDNA转阳的患者，等到通过影像学确诊复发时，已出现明确转移灶，导致有效干预窗口极窄，无法满足治疗升级队列的入组需求。

基于TNBC领域的探索经验，当前的研究焦点已转向HR阳性乳腺癌。DARE、LEADER等临床试验陆续启动，正在探索在ctDNA阳性时引入靶向治疗的可行性。其理论基础在于，相较于TNBC，HR阳性乳腺癌的复发进程相对缓慢，这为基于ctDNA的早期干预提供了更宽裕的治疗窗，更有可能实现从预警到临床干预的转化。

未来方向与小结

未来，ctDNA领域的发展将聚焦于技术创新与临床转化的双重突破。无细胞DNA（cfDNA）片段组学（fragmentomics）是极具前景的新技术方向，通过解析cfDNA的片段长度、末端序列等特征识别肿瘤信号，有望进一步提升检测的灵敏度与特异性；同时，对血液以外样本（如体液、组织渗出液）中ctDNA的分析探索，也为拓展其应用场景开辟了新路径。然而，真正推动ctDNA融入临床常规实践的核心，仍取决于当前正在开展的前瞻性干预试验——这些以改善患者生存为终点的研究，将最终验证ctDNA的预后潜力能否转化为临床获益。

总体而言，ctDNA作为高灵敏度生物标志物，其在早期乳腺癌中的预后价值已得到充分证实，尤其在新辅助治疗疗效评估和术后MRD监测中表现突出。当前的核心挑战，在于如何将这种强大的预后能力转化为改善生存的临床效用。针对HR阳性乳腺癌的干预性临床试验正在探索，基于ctDNA的早期干预能延长患者生存期，有望将ctDNA监测融入到早期乳腺癌个体化治疗的标准组成部分。

参考文献

Panet F, Papakonstantinou A, Borrell M, Vivancos J, Vivancos A, Oliveira M. Use of ctDNA in early breast cancer: analytical validity and clinical potential. NPJ Breast Cancer. 2024;10(1):50. Published 2024 Jun 19. doi:10.1038/s41523-024-00653-3

审批编号：CN-170849

过期日期：2026-11-2

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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