近年来，免疫检查点抑制剂，特别是PD-1/L1抑制剂，改变了肿瘤治疗的临床实践。从2014年至今，多个PD-1/L1抑制剂在全球获批了包括转移性非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌等多个癌种的适应证。而从18年开始，我国也相继有多个不同的PD-1/L1抑制剂获批了不同的适应证，免疫疗法进入了中国临床实践，开启了国内肿瘤治疗的新纪元，使一部分晚期恶性肿瘤患者获得了长生存，把癌症变成了“慢性病”。其中最耀眼的明星药物之一——帕博利珠单抗，是最早在欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）获批的PD-1抑制剂，也是截止到目前获批适应证最多的PD-1抑制剂。今天我们就来盘点一下帕博利珠单抗目前在FDA以及中国国家药品监督管理局（NMPA）获批的适应证。
郑州大学第一附属医院肿瘤科
副主任医师，博士
JCO肺癌专刊中文版编委
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
河南省呼吸与危重症学会肺癌分会青委会 主任委员
河南省抗癌协会肿瘤临床精准诊断与治疗专业委员会青委会副主任委员
河南省呼吸与危重症学会精准医疗分会常务委员
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青委会 常务委员
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会青委会常务委员
河南省抗癌协会肿瘤科普专业委员会常务委员
帕博利珠单抗FDA获批适应证
1.恶性黑色素瘤
早在1840年，恶性黑色素瘤被称为“不能治疗”的疾病。经过近2个世纪的摸索，除了化疗药物达卡巴嗪外，几乎没有任何有效治疗方案能够对付这一顽疾，恶性黑色素瘤的治疗一直裹步不前。2011年伊匹木单抗在恶性黑色素瘤中的获批，使恶性黑色素瘤成为了免疫治疗的“先行军”。随后帕博利珠单抗的多项临床研究在晚期恶性黑色素瘤患者中展示出了更强的抗肿瘤活性。在2014年9月，凭借KEYNOTE-002研究的结果，帕博利珠单抗成为首个获FDA批准的PD-1抑制剂，用于晚期恶性黑色素瘤的二线治疗。在随后的几年里，依据KEYNOTE-006和KEYNOTE-054研究的数据，帕博利珠单抗又获得了恶性黑色素瘤一线治疗和辅助治疗的适应证，扩大了获益人群。
2.非小细胞肺癌（NSCLC）
帕博利珠单抗在晚期NSCLC中可谓获得了大满贯。早在2015年10月初，帕博利珠单抗首先获批用于晚期NSCLC二线单药治疗，用于PD-L1阳性（TPS≥1%）、含铂化疗期间或之后疾病进展的转移性NSCLC患者；一年后，即2016年10月，帕博利珠单抗获得了一线单药的适应证，可以一线治疗PD-L1表达强阳性（TPS≥50%）、EGFR\ALK突变阴性的转移性NSCLC的治疗；继之，帕博利珠单抗又先后获得了与含铂两药化疗方案联合的一线联合治疗方案在晚期NSCLC一线中的应用；在2019年，凭借KEYNOTE-042研究结果，帕博利珠单抗将一线单药适应证从TPS≥50%人群扩大到了TPS≥1%的人群中。如表1所示。帕博利珠单抗在晚期NSCLC中的获批，改写了晚期NSCLC的治疗格局，为患者带来了长生存的希望。
表1. 帕博利珠单抗在NSCLC中的获批适应证与获批依据
2016年8月，帕博利珠单抗凭借KEYNOTE-012的数据，获得了在头颈鳞癌中的第一个适应证，用于含铂化疗后疾病进展的复发性/转移性HNSCC患者。此后，又凭借KEYNOTE-048研究，获批了单药应用于CPS≥1或者是联合化疗（不论CPS表达状态）的复发或转移性HNSCC的一线治疗。
表2. 帕博利珠单抗在HNSCC中的获批适应证与获批依据
4.经典霍奇金淋巴瘤（cHL）
2017年3月，根据KEYNOTE-087研究结果，帕博利珠单抗获批用于治疗成人和儿童难治性cHL，或者经三线及以上治疗之后复发的cHL。
5.尿路上皮癌（UC）
2017年5月，帕博利珠单抗凭借KEYNOTE-052和KEYNOTE-045研究结果，获批了尿路上皮癌的一线和二线疗法。
表3. 帕博利珠单抗在UC中的获批适应证与获批依据
2017年5月，帕博利珠单抗获得了一项里程碑式的批准，用于治疗成人和儿童不可切除或转移性，MSI-H或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者，这些患者在先前治疗之后进展并且没有合适的替代治疗；或者经氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H或dMMR结直肠癌患者。
7.胃癌
2017年9月，根据KEYNOTE-059研究的结果，帕博利珠单抗获批用于复发性局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管连接处腺癌的≥三线治疗（PD-L1 CPS≥1）。
8.宫颈癌
2018年6月12号，帕博利珠单抗凭借KEYNOTE-158 E队列研究结果，获批用于化疗期间或之后出现疾病进展，肿瘤PD-L1 CPS≥1的复发或转移性宫颈癌的二线治疗。
9. 成人和儿童原发性纵隔大B细胞淋巴瘤
2018年6月13号，也就是宫颈癌适应证获批后第二天，根据KEYNOTE-170研究结果，FDA批准帕博利珠单抗用于经两次以上治疗后疾病仍进展的难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤成人和儿童患者。
2018年11月，凭借KEYNOTE-224研究结果，帕博利珠单抗获批用于既往索拉非尼治疗失败的原HCC的二线治疗。
11. Merkel细胞癌（MCC）
2018年12月，根据KEYNOTE-017研究结果，FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗复发的局部晚期或转移性Merker细胞癌。
12. 肾细胞癌
2019年4月，基于KEYNOTE-426研究结果，FDA批准帕博利珠单抗联合阿昔替尼，用于晚期肾细胞癌的一线治疗。这也是首个获批的免疫+靶向药组合。
2019年6月17日，帕博利珠单抗获得了SCLC适应证。这一适应证的获批是基于2期KEYNOTE-158试验和1b期KEYNOTE-028试验的研究结果。帕博利珠单抗单药用于治疗铂类为基础化疗和至少另一种治疗方案后仍疾病进展的转移性SCLC患者。
2019年7月的最后一天，根据KEYNOTE-181研究结果，FDA批准帕博利珠单抗作为单药疗法，治疗复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者（ESCC）。这些患者的肿瘤PD-L1表达阳性（CPS≥10），且既往接受过至少一种系统治疗后，病情仍继续进展。
表4. 帕博利珠单抗在EC中的获批适应证与获批依据
2019年9月18日，基于KEYNOTE-146研究结果，美国、澳大利亚和加拿大的药品监督管理机构在同一天加速批准了一项新的“免疫+靶向”组合治疗方案—帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗特定类型的晚期子宫内膜癌（用于治疗非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在之前的全身治疗后病情有进展，不适合治疗性手术或放疗）。
16. 非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)
基于KEYNOTE-057的研究结果，2020年1月8日，FDA批准K药用于治疗不能或不愿接受手术治疗的、对卡介苗（BCG）治疗无效的、高危非肌层浸润性膀胱原位癌患者。
17. 肿瘤突变负荷高（TMB-H）肿瘤
2020年6月，基于2期的KEYNOTE-158研究结果，FDA批准帕博利珠单抗单药治疗用于不可切除或转移性的，具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H，定义为TMB≥10 Muts/Mb）的成人和儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法）。这也是继2017年FDA批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR的不限肿瘤类型的实体瘤适应证后，第二次基于biomarker选择的全瘤肿适应证申请。
2020年6月，基于Ⅱ期KEYNOTE-629试验的数据，FDA批准帕博利珠单抗单药治疗复发或者转移性的鳞状细胞皮肤癌（无法通过手术或者放疗根治）。
根据KEYNOTE-177研究, FDA于2020年6月29日火速批准了帕博利珠单抗单药一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的适应证。
截至目前，帕博利珠单抗在FDA获批的适应症基本上涵盖了所有的实体瘤。为晚期或局部晚期的恶性肿瘤患者带来长期的生存获益可能。
帕博利珠单抗NMPA获批适应证
近年来，随着国内药品加速审批的到来，国内的肿瘤患者也迎来了免疫治疗的新时代。帕博利珠单抗自2018年7月，首个适应证恶性黑色素瘤获批后，亦是先后迎来了另外4个适应证的获批。具体适应证表5所示。
表5.帕博利珠单抗在中国获批适应证
其中，帕博利珠单抗在晚期NSCLC患者中的获批，使这一发病率和死亡率最高的恶性肿瘤患者有了新的治疗选择，特别是针对晚期鳞状非小细胞肺癌患者，从单一的含铂两药化疗方案，到可以选择免疫单药、免疫联合化疗等多种方案，极大的改善了患者的预后，延长了患者的生存。
相信随着更多临床研究数据的出炉与新药审批的加速，未来会有更多免疫检查点抑制剂与新的适应证不断获批，为恶性肿瘤患者带来更多的治疗选择与生机！
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly
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