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“肿瘤CGP分析学院”专栏 | MTB解码肿瘤NGS检测，难治性乳腺癌迎来治疗新篇章

2020年05月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

二代测序（NGS）技术的进步与广泛应用，加速了肿瘤基因组学的研究，为实现乳腺癌个体精准治疗奠定了基础。分子肿瘤会诊（MTB）通过对NGS结果进行深入解析，成为实现乳腺癌个体精准治疗的有力手段。本文通过一例难治性乳腺癌病例的诊疗经过以及NGS报告的MTB讨论，充分诠释了MTB的临床实践意义与作用，再次证明了MTB在肿瘤精准治疗中不可忽视的重要位置。本次MTB团队由天津医科大学肿瘤医院乳腺外科刘红教授、分子诊断中心于津浦教授，以及青岛市第八人民医院乳腺外科樊潇健教授组成。

刘红

教授、主任医师、博士生导师

天津医科大学附属肿瘤医院乳腺中心
先后师从我国著名肿瘤学专家李树玲教授和郝希山院士，获得肿瘤学硕士和博士学位
分别于1999年和2007年公派赴日本久留米大学和美国M.D.Anderson Cancer Center进修学习
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼青年委员会主任委员
中国抗癌协会学术部副部长
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常委
北京乳腺疾病防治学会外科专委会常委

于津浦

博士，研究员，博士生导师

天津医科大学肿瘤医院肿瘤分子诊断中心主任
天津市肿瘤研究所PI
中国抗癌协会肿瘤标志专委会伴随诊断与治疗专家委员会组长
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会常委
天津市抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
天津市医学会妇科肿瘤分会委员
美国AACR会员

樊潇健

主任医师

青岛市第八人民医院乳腺外科主任
青岛市优秀学科带头人
兼任青岛市医学会乳腺疾病专业委员会副主任委员
青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中华医学会山东省外科分会委员
山东省甲乳外科协会委员
中国乳腺疾病专业委员会委员

用“实例”说话，MTB助力乳腺癌精准诊疗

MTB是以肿瘤临床医生、病理医生和生物信息学家作为核心成员，通过对肿瘤基因组测序结果进行充分解读和讨论后，制定出最切合患者个体的治疗方案，充分体现精准治疗概念，对肿瘤，尤其是难治性肿瘤的治疗指导常常有柳暗花明之感。

正如下面分享的这例难治性HER2阳性乳腺癌（图1），抗HER2治疗却差强人意，基于NGS结果（图2、图3）的MTB探讨，评估其疾病状况和发展趋势，并指导后续治疗策略。

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图1.患者2019年9月-2020年4月诊疗过程

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图2. FoundationOne CDx检测结果

MTB解码NGS结果，敲定治疗基调

从这份FoundationOne CDx检测报告中可以读取到如下比较有临床意义的信息。

首先，肿瘤最初有内下和外上两个病灶，是多原发还是同一肿瘤的不同部位侵犯？NGS报告显示，两个病灶有多个相同的与乳腺癌发生、发展相关的基因改变，因此提示两个病灶具有同源性；根据FMI实验室生信数据（图3）， PIK3CA H1047R突变频度在内下和外上分别为38.24%和58.54%，MAP2K4 I243T突变频度在内下和外上分别为73.64%和92.8%（图3），这种由低到高的变化提示内下病灶的出现可能早于外上。

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图3.乳腺内下（上）和乳腺外上（下）的生信数据

其次，肿瘤的HER2 FISH检测阳性，为什么对抗HER2治疗不敏感？前面提到的PIK3CA H1047R突变和MAP2K4 I243T突变可导致PI3K和MAPK两个信号通路的激活，恰好这两个信号通路均位于HER2通路下游，其激活是导致肿瘤对HER2治疗抵抗的重要原因，因此可以很好的解释为什么抗HER2治疗结果不理想。

第三，该患者抗HER2治疗抵抗是原发性还是继发性？凭借一次NGS检测无法判断为原发还是继发抗HER2治疗抵抗，必需有基线NGS检测对照才可评估。此外第一次免疫组化显示HER2 （++），FISH（+）但HER2信号平均值为5.96，此时如能进行基线NGS检测，明确ERBB2扩增状态以及基因组是否稳定，对预测抗HER2治疗疗效会有很大帮助，因为基因组不稳定时，即使有ERBB的扩增，其扩增程度也很难判定，而且可能并非核心通路，导致抗HER2治疗疗效不理想。因此临床实践中，尽早应用NGS大Panel检测，对于指导治疗、评估肿瘤发展趋势意义重大。

第四，接下来患者应当如何进行治疗呢？FoundationOne CDx检测报告中显示，外上肿瘤中存在含有PD-L1、PD-L2和JAK2基因的9p24.1扩增，2019年，一项发表于The Journal of Molecular Diagnostics杂志上的研究^[1]显示：9p24.1扩增具有提示免疫治疗获益的作用，三阴性乳腺癌中9p24.1扩增发生率5%，非三阴性乳腺癌中0.5%，总体发生率约为1%，携带9p24.1扩增的乳腺癌对免疫治疗有反应（图4）。

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图4. 9p24.1扩增和缺失^[1]

回溯该患者既往诊疗，白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+抗PD-1单抗方案治疗过程中肿瘤出现过PR，后续治疗中很快又出现肿瘤增大，因未能继续免疫治疗观察疗效，也未重新活检，此处无法判断肿瘤增大是否为免疫治疗后的假进展。因此理论上该患者仍有免疫治疗获益的可能，但由于距上一次NGS检测已有一段时间，患者临床经过显示病情变化较快，因此需要重新病理评估肿瘤中淋巴细胞浸润程度、PD-L1表达，NGS检测评估9p24.1扩增细胞比例，以预测重新启动免疫治疗获益的可能性及程度；肿瘤中淋巴细胞浸润程度、PD-L1表达对于判断缺少9p24.1扩增的肿瘤细胞是否免疫治疗获益有帮助。综合该患者内下肿物的NGS检测中ERBB2的疑似扩增（amplification equivocal）结果及其前期治疗的疗效评估，加之ER和PR的免疫组化结果，临床认为该病例表现更倾向于三阴性乳腺癌（TNBC）。

第五，可否采用PI3K抑制剂或是CDK4/6抑制剂治疗？NGS检测报告中提示有PIK3CA和CDKN2A/B突变，理论上这两种突变的抑制剂均会有一定治疗作用，但由于该患者基因组处于不稳定状态，有多个通路激活，单独某种治疗不易有较好疗效，而且极易产生新的通路激活导致耐药，所以与免疫治疗相比，如果满足治疗条件，更倾向于优选免疫治疗。

MTB结果

鉴于以上分析，应对肿瘤重新进行病理相关检查以及NGS检测评估，为重新启动免疫治疗提供更多证据支持，或是NGS检测为其他治疗方案提供理论基础。为了增加免疫治疗疗效，还可考虑同时联合其他全身治疗，如化疗或抗血管生成治疗，或是给予局部放疗以加强缩瘤效果，以期创造手术治疗机会进一步降低肿瘤负荷，为更多的治疗获益提供基础与保证。

NGS结合MTB是实现肿瘤个体化治疗的有力手段

MTB分析对于更全面的了解肿瘤生物学特征、发现有意义的驱动改变、分析疗效、指导后续治疗具有重要作用。正如上文中的病例，如果在初始就进行了NGS检测，发现PI3K和MAPK信号通路的激活突变，兼之MTB对结果的解读，抗HER2治疗就不会成为主要治疗方向，而且9p24.1扩增可能会坚定临床医生继续免疫治疗的决心或是重新活检以确认肿瘤免疫治疗疗效。因此NGS检测结合MTB讨论，可以更真实的反应疾病状况和发展趋势，更符合肿瘤精准治疗和个体化治疗的目标，是肿瘤精准医学发展必不可少的助力。更重要的是，患者可以获益于真正的个体化治疗，医务工作者在MTB模式下可以不断学习，开拓思维，提高诊疗水平，实现医患双获益。

MTB是对NGS报告全面的解读，未来属于MTB

NGS检测可以最大限度反应肿瘤的真实状态，因此充分详实的NGS报告解读尤其关键。NGS报告的解读不能只满足于报告中给出的结论，要逐字逐句甚至要对原始数据进行追溯，查阅变异数据库，对一些所谓的意义不明变异（VUS），当怀疑其可能与疾病相关时还要进一步查阅有无相关文献支持，同时还要根据指南、共识或是临床研究结果，给出可能的治疗方案。这些对于个体医生而言无疑是巨大挑战，而通过MTB讨论，则能打破专业间的壁垒，实现分子生物学信息和临床信息的融合贯通，最终制定出适合该患者的个体化治疗方案。

参考文献

[1] Gupta S, Vanderbilt CM, Cotzia P, et al. Next-Generation Sequencing–Based Assessment of JAK2, PD-L1, and PD-L2 Copy Number Alterations at 9p24.1 in Breast Cancer: Potential Implications for Clinical Management. J Mol Diagn 2019;21(2):307-317.

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Frank