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【AACR 2016】PD-1在进展期黑色素瘤中大展身手——更多的病人获得更长的生存

2016年04月21日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

CA209-003是一项I期临床研究，共纳入了107例既往接受过多线治疗的进展期MEL患者，给予PD-1抗体NIVO治疗，剂量为0.1、0.3、1, 3或10 mg/kg，每2周治疗1次，最多治疗96周。研究终点为总生存（OS）、无进展生存（PFS）、长期安全性、停止NIVO治疗后反应持续时间。研究自2008年10月开始，至2015年10月，最短随访时间亦达45个月。

患者中位年龄61岁，男性67%，ECOG 0-1分，60个月时的OS率34%，中位OS 17.3

个月（表1），48个月时OS率达平台，FDA批准的单药NIVO治疗剂量3 mg/kg组患者的治疗结果与所有患者总的治疗结果相似，30个月时的PFS率在所有患者和3 mg/kg治疗剂量患者中分别为18.6%和25.7%。

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该研究是目前抗PD-1治疗试验中随访时间最长的研究，NIVO单药治疗随访5年总生存率为34%，这已远远超过了进展期MEL预期的5年生存率16.6%。联合以往的研究结果表明免疫治疗MEL可以让患者生存更长时间，虽然有时影像学检查仍可见肿瘤，但即使不再继续免疫治疗，肿瘤也并不发生进展，免疫系统能持续控制肿瘤继续生长，而在免疫治疗之前，以化疗和干扰素治疗为主的年代，进展期MEL的OS只有几个月。

同以往的研究相比，该研究中NIVO的疗效优于易普利姆玛，NIVO治疗的患者生存时间更长。易普利姆玛靶向CTLA-4，20%-22%患者可获得长期治疗反应，有些患者可存活10年。二种治疗的生存曲线平台都出现在治疗后3-4年，此时即便不再继续治疗，治疗反应仍持续存在。

持续的治疗反应是最惊艳的结果，免疫治疗的持续治疗反应是与其它癌症治疗的最重要区别，很多治疗反应良好患者的肿瘤不会卷土重来，这与化疗和靶向治疗的区别十分显著，上述二种治疗很快就会出现耐药。免疫系统对肿瘤的治疗作用具有记忆效应且不会产生耐药反应，这是肿瘤免疫治疗最关键的一点，NIVO的长期随访结果证实了这一点。

该研究中多数患者只接受了一个周期的NIVO免疫治疗，其中5例患者在停止NIVO治疗100天后出现疾病进展时再次接受NIVO治疗，疾病再次得到控制，这表明再次NIVO治疗仍能出现持续治疗反应，获得长期获益。

现有临床实践中病情出现进展的患者除了再次NIVO治疗外，还可以有其它治疗选择，如NIVO联合易普利姆玛或使用另一种PD抑制剂派姆布罗珠单抗治疗，但目前仍不明确哪种药物、何时应用最佳。而且检测是否表达PD-L并不能决定是否可以应用PD抑制剂，因为某些患者虽然生物标志表达水平很低，但对PD免疫治疗也有良好的治疗反应。

在这次AACR大会上，另一项有关NIVO与易普利姆玛联合治疗MEL的试验研究也报告了结果，联合治疗组较单独应用NIVO的治疗反应率、PFS和OS更优，同更早期的研究相比，依旧是联合治疗优于单药治疗，无论是NIVO还是易普利姆玛，但联合治疗的副作用发生率也更高，3/4级毒性达55%，而单药NIVO只有22%，上述结果需要更多的研究来证实。

免疫治疗黑色素瘤取得了巨大的进步，但目前仍有许多问题待解决。即使停止NIVO治疗2-3年，已获得的治疗反应仍持续存在，说明免疫系统具有记忆功能，但这种免疫记忆能持续终生吗？MEL疾病进展时再次使用NIVO仍可获益，这是否意味着如果持续NIVO治疗疾病就不会出现进展呢？在有更多的PD抑制剂可供选择的情况下如何更好的使用它们，哪种药物可使生存获益最多、毒性最小？这些都有待进一步的试验研究来明确。

责任编辑：king

来源：(AACR) 2016 Annual Meeting: Abstracts CT001 and CT002

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