2020年美国癌症研究协会（AACR）大会在密切关注新冠肺炎疫情发展的同时，采取线上年会方式，汇集并分享了肿瘤领域最前沿的研究成果。当地时间2020年4月27日，AACR线上年会报道了IMpower150研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组）和阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP组）分别对贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的最终总生存时间（OS）结果，并对EGFR敏感突变、肝转移以及PD-L1表达状态进行了亚组分析。【肿瘤资讯】第一时间邀请同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授，为我们深度解读IMpower150研究。
中国临床肿瘤学会执行委员
中国医促会胸部肿瘤分会主委
CSCO 非小细胞专委会 主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤分会常委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市医学会肿瘤分会副主任委员
同济大学医学院肿瘤研究所所长
上海市领军人才，上海市卫计委呼吸病学重点学科负责人，获各类科研项目资助近20项，包括国家863计划，国家自然科学基金等
IMpower150研究既往证实ABCP方案可以显著提高临床获益，此次AACR大会主要更新各组的中位OS数据
周彩存教授：IMpower150研究是一项探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及卡铂紫杉醇（ABCP）一线治疗晚期非鳞NSCLC的随机对照Ⅲ期临床试验，研究设计见图1。主要研究终点为意向性治疗人群野生型（ITT-WT）患者和Teff-high WT患者的无进展生存（PFS），以及ITT-WT人群的OS。
图1. IMpower150研究设计
既往报道的数据显示，在ITT-WT患者中，ABCP组的PFS显著长于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），中位PFS分别为8.3个月vs 6.8个月（HR=0.62，95％CI：0.52-0.74；P<0.001）；ABCP组的OS显著长于BCP组，中位OS分别为19.2个月 vs 14.7个月（HR=0.78，95％CI：0.64-0.96；P=0.02）。客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）方面，ABCP组均优于BCP组（ORR：63.5% vs 48.0%；DoR：9.0个月 vs 5.7个月）。
本次AACR大会上，更新了截至2019年9月13日ABCP组和ACP组分别对比BCP组的OS分析结果，并对EGFR敏感突变、肝转移、以及PD-L1表达各亚组OS进行分析。
ABCP治疗方案使ITT-WT人群OS获益更显著
周彩存教授：本次更新的ITT-WT人群OS数据提示，ABCP组 vs BCP组的OS获益与中期分析时保持一致，中位随访约40个月，两组的中位OS分别为19.5个月 vs 14.7个月（HR=0.80，95%CI：0.67-0.95，P=0.01）。值得注意的是，目前大多数免疫治疗相关研究设计的对照组方案以含铂双药化疗为主，实际上BCP方案也是无驱动基因突变晚期非鳞NSCLC的标准一线治疗方案，并且能使患者获益更多。因此，IMpower150研究选择BCP方案作为对照组，ABCP方案仍显著改善OS，实属不易，也说明ABCP方案更具有临床意义。
图2. ITT-WT人群中，ABCP方案对比BCP方案、ACP方案对比BCP方案的OS分析
另一方面，ITT-WT人群中ACP组的中位OS较BCP组延长了4.3个月,19.0个月 vs 14.7个月，HR=0.84（95%CI:0.71-1.00，P=0.05）。值得注意的是，随着更长时间的随访，BCP组在后续治疗过程中有高达46.4%的患者接受了至少一次免疫治疗，这可能延长了BCP组患者的OS。
ABCP方案对EGFR敏感突变患者有明显的OS获益
周彩存教授：此次该研究还更新了EGFR敏感突变患者的中位OS数据。在EGFR敏感突变的患者中，ABCP组对比BCP组，中位OS提高了11.3个月，29.4个月 vs 18.1个月，HR=0.6（95%CI:0.31,1.14）。各组间较少的入组人数及占比可能影响了统计学效能（ABCP组26例，BCP组32例）。从ABCP组与BCP组的生存曲线可以明显看到，两组在治疗初期生存曲线就有清晰的分离，提示有明显的获益趋势。此外，在EGFR敏感突变的患者中，ACP组较BCP组未观察到OS获益。
这一亚组分析告诉我们，IMpower150研究是目前唯一免疫联合治疗在EGFR敏感突变亚组NSCLC患者中OS获益的随机前瞻性Ⅲ期临床试验。对于EGFR TKI治疗失败的后线治疗，在贝伐珠单抗+化疗的标准疗法基础上联合阿替利珠单抗，将成为一种新的治疗选择。
图3. 携带EGFR敏感突变患者、伴肝转移患者的OS分析
ABCP方案对肝转移亚组患者有明显的OS获益
临床上，我们观察到伴肝转移的肿瘤患者通常预后较差，疾病也更具侵袭性。伴肝转移肿瘤患者的死亡风险较伴其他转移部位的肿瘤患者死亡风险要高。通常这类患者的转移部位数也较无肝转移患者的转移部位数显著增加。
IMpower系列中数项研究均预设肝转移作为分层因素。在IMpower150研究肝转移亚组中，ABCP组较BCP组的OS延长了4.1个月，分别为13.2个月 vs 9.1个月（HR=0.67，95%CI：0.45-1.02）。从生存曲线上可以观察到，在治疗初期，两条OS曲线就已明显分开。而ACP组对比BCP组，未见显著OS差异（9.1个月 vs 7.7个月，HR=1.01，95%CI：0.68-1.51）。回顾IMpower130及IMpower132研究，肝转移亚组患者使用阿替利珠单抗联合化疗均未获得显著的生存获益。结合IMpower150研究本次亚组分析结果，这就提示我们在临床上对于伴肝转移这类疾病侵袭性较强，高肿瘤负荷，或者肿瘤体积较大，亟需疾病缓解的这部分NSCLC患者可以优先考虑四药联合方案。
基于PD-L1表达状态的各亚组分析情况
周彩存教授：在ITT-WT人群中，基于IHC检测的PD-L1表达水平分层，各治疗方案的OS获益情况同样在此次会议中得到了更新。无论患者PD-L1的表达状态如何，ABCP组较BCP组均有不同程度OS的改善。IMpower150研究中ABCP方案，即阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇卡铂方案，目前已是NCCN指南推荐的一线非鳞NSCLC的标准治疗方案，已在包括美国在内的十余个国家获批用于一线治疗非鳞NSCLC，无论PD-L1表达状态如何。
同样在TC1/2/3或IC1/2/3的患者中，我们欣喜地发现，ACP方案对比BCP方案也具有显著的临床获益，24.4个月 vs 16.0个月（HR＝0.71，95%CI：0.55-0.91）；而TC0/IC0患者使用ACP方案或BCP方案，没有显著OS差异。这就提示我们，对于PD-L1表达阳性的患者，阿替利珠单抗联合紫杉醇卡铂化疗方案是我们新的临床治疗选择。在PD-L1表达阴性患者中，贝伐珠单抗联合化疗方案仍是一线非鳞NSCLC的治疗基石。
图4. 根据PD-L1 IHC检测结果分层的OS分析
IMpower150研究验证了抗血管生成与免疫治疗联合的协同增效作用，为晚期非鳞NSCLC一线治疗提供了新的治疗选择
周彩存教授：以往在机制方面我们认为，抗血管生成与免疫治疗的联合存在协同增效作用。临床前数据表明，贝伐珠单抗通过阻断VEGF介导的对树突细胞DC成熟的抑制，促使DC细胞成熟，使得结合肿瘤抗原的T细胞更有效地启动和活化。同时其可以使肿瘤血管结构正常化，从而促进T细胞浸润进入肿瘤。在免疫微环境的调节作用中，贝伐珠单抗可以降低髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞的（Treg）活性，重塑肿瘤微环境从免疫抑制改变为免疫许可模式，同时可以通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能。贝伐珠单抗的VEGF介导的免疫调节作用将进一步增强。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合机制已在肝癌及肾癌的相关临床试验中得到验证。此次更新的IMpower150研究结果再次验证了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的协同增效机制。
图5. 抗血管生成治疗与免疫治疗的相关机制示意图
IMpower150 研究是首个也是目前唯一一个证实免疫治疗联合抗血管生成药物和化疗方案在一线治疗转移性非鳞NSCLC中，PFS及OS均得到显著获益阳性结果的临床Ⅲ期研究。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇卡铂方案一线治疗转移性非鳞NSCLC，无论患者PD-L1的表达状态如何，OS均有不同程度的改善。对于EGFR TKI治疗失败的EGFR敏感突变NSCLC患者，以及肿瘤侵袭性较强，高肿瘤负荷或肿瘤体积较大，亟需疾病缓解的NSCLC患者（如伴肝转移），ABCP方案亦能带来持续的OS获益，并且安全耐受。相信ABCP方案将成为一线非鳞NSCLC患者的临床治疗新选择。此外，对于PD-L1表达阳性的非鳞NSCLC 患者，一线阿替利珠单抗联合紫杉醇卡铂亦为我们提供了新的治疗选择。对于PD-L1表达阴性的患者，临床上贝伐珠单抗联合化疗方案仍是目前的标准治疗。
目前正在中国人群中开展IMpower151研究，旨在探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇/培美曲塞卡铂方案，在未接受化疗的Ⅳ期非鳞NSCLC患者的疗效及安全性，让我们共同期待未来有更多免疫检查点抑制剂联合抗血管药物及化疗方案在中国人群获益的新证据！
排版编辑：肿瘤资讯-吴昊
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