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李艳教授：血清CRBN水平降低与RD方案治疗后MM患者的预后延长有关

2019年12月27日

作者：李艳中国医科大学附属第一医院

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种由克隆性浆细胞在骨髓中异常增殖并产生抗体而引起的血液系统肿瘤，其特有的免疫功能缺陷使得免疫调节剂（IMiDs）在MM治疗中发挥了重要作用。与第一代IMiDs沙利度胺相比，新一代IMiDs来那度胺的免疫调节作用及抑制血管生成作用更强，同时还能发挥直接抗肿瘤作用。研究表明，在多种MM细胞系中观察到来那度胺能够抑制Cereblon（CRBN）蛋白的表达，这提示来那度胺可通过CRBN途径在MM中发挥抗肿瘤作用。

李艳

教授、博士生导师

中国医科大学附属第一医院血液科主任

1992-1996年法国巴黎第七大学访问学者
辽宁省特色学科血液病学科带头人
辽宁名医
辽宁省疑难重症诊治中心血液内科首席专家
辽宁省医学会第八、九届血液学分会主任委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会副主委
中国医疗保健促进委员会血液学分会常委
CSCO抗白血病联盟专委会常委
中国生物工程学会会员
中国康复医学会血液学分会常委
中国医药教育协会止血与血栓分会、淋巴瘤分会常委
中国研究型医院学会细胞研究与治疗专委会委员
中国老年医学学会血液分会委员
海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专委会委员

《BLOOD》中文版、《中华血液学杂志》、《临床血液学杂志》编委，《中国实用内科杂志》常务编委

体外研究表明来那度胺通过CRBN途径发挥抗MM作用

图1：来那度胺通过CRBN发挥抗MM作用

CRBN是广泛表达E3连接酶的蛋白，具有多种功能，参与信号传导、能量代谢、蛋白修饰等多种细胞生理代谢途径。体外研究表明，来那度胺可通过泛素依赖途径和非泛素依赖途径与CRBN作用发挥抗MM作用。泛素依赖途径中，来那度胺与CRBN结合，招募底物转录因子IKZF1和IKZF3，导致其泛素化和蛋白酶体依赖的降解增加。转录因子IKZF1和IKZF3是B细胞发育的关键因子，在B细胞恶性肿瘤包括MM中高表达。在非泛素依赖途径中，来那度胺能够竞争性阻止CRBN与CD147-MCT1结合，抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗MM作用。体外研究表明，来那度胺与地塞米松联合，通过诱导细胞周期抑癌基因的表达，激活Caspase信号通路，诱导细胞凋亡，能够发挥协同作用，增强抗MM效应，同时可以克服del(13)(q11)、t(11;14)、t(4;14)和亚二倍体等多种细胞遗传学高危预后因素。

图2：来那度胺抗MM效应与抑制IKZF1/3相关，下调MM1S细胞系的IKZF1或IKZF3可显著降低肿瘤细胞的数目

图3：来那度胺通过增强底物受体CRBN与IKZF1/3结合导致二者选择性泛素化并被降解

希腊多中心研究首次揭示血清CRBN水平对MM的预后影响

2019年9月份召开的第17届国际骨髓瘤研讨会（IMW）报道了一项来自希腊的多中心研究。该研究回顾性分析了91例既往使用过来那度胺联合地塞米松（RD）方案治疗的MM患者，旨在研究血清CRBN水平对使用RD方案治疗MM患者的预后影响。收集接受RD治疗时（68例）、RD获得最佳应答时（59例）以及对RD治疗复发或耐药（54例）MM患者的血清CRBN水平，研究另外还检测了21名健康人群的血清CRBN水平。

结果显示，患者中位年龄70岁，64%为IgG型，22%IgA型，11%轻链型，3%IgD型或双克隆。51%ISS 3期，20%ISS 2期。8%的患者接受RD方案作为一线治疗，37%的患者RD为二线治疗，26%为三线治疗，16%为四线治疗，13%接受RD为五线以上治疗。RD初始治疗时的中位CRBN水平为247pg/ml，RD治疗获得最佳应答时的中位CRBN为148.8pg/ml，RD治疗复发或耐药时的中位CRBN为294pg/ml，健康人群的CRBN范围在0-580pg/ml。RD初始治疗时的CRBN水平与血清免疫球蛋白水平呈负相关（τ= 0.204, p=0.05），获得最佳应答时的CRBN水平与应答水平轻度相关（τ = -0.250, p=0.055）。生存分析中将中位血清CRBN水平作为cut-off值，中位总生存（OS）为70个月，中位至下次治疗时间14个月。RD初始治疗时（p=0.03）、获得最佳应答时（p=0.035）以及对RD治疗复发或耐药时（p=0.05）的血清CRBN水平低于cut-off值的MM患者，较CRBN高于cut-off值的患者5年生存率更高。而获得最佳应答时CRBN水平高于cut-off值的患者，其至下次治疗时间明显缩短（p=0.026）。

来那度胺通过CRBN途径在MM中发挥抗肿瘤作用

体外和体内研究均表明来那度胺可通过CRBN途径在MM中发挥抗肿瘤效应。今年IMW会议报道的这项希腊回顾性多中心研究首次揭示了血清CRBN水平对MM患者的预后影响，结果表明RD治疗后血清CRBN水平降低与5年生存期延长有关。该研究是首个关于血清CRBN水平对MM患者预后影响的研究报道，对后续患者预后评估与治疗方案选择意义重大。

参考文献

1. Annita Ioanna Gkioka, PANAGIOTIS REPOUSIS, Paraskevi Papaioannou，et al. FP-109: Prognostic value and clinical correlations of serum cereblon (CRBN) levels in multiple myeloma patients treated with Lenalidomide/Dexamethasone (RD).

2. 樊文静,范枝俏,杨美娟等.羟脑苷脂（CRBN）在来那度胺抗骨髓瘤活性中的分子机制[J].中国实验血液学杂志,2018,(第4期).

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