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【2019ASH直击】Platzbecker教授：MRD指导下的阿扎胞苷抢先治疗可有效避免或延缓MDS/AML患者复发

2019年12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）是血液系统常见的两大恶性血液疾病之一。去甲基化药物阿扎胞苷单用或与化疗联合以及异基因造血干细胞移植（HSCT）为MDS和AML的治疗疗效带来明显提升，但仍有部分患者化疗或HSCT治疗缓解后最终复发。对于该部分患者缓解后如何进行微小残留病变（MRD）监测及早期干预延缓复发的相关研究较少。第61届美国血液学会（ASH）年会已于2019年12月7-10日在美国奥兰多隆重举行。12月9日，来自德国莱比锡大学医院血液和细胞治疗中心的Uwe Platzbecker教授口头报道了“高危血液学复发风险MDS/AML的MRD监测以及阿扎胞苷抢先治疗：RELAZA2研究第2队列研究结果”（摘要644），结果显示在MDS/AML化疗或HSCT缓解后行MRD监测具有预后指导意义，MRD指导下的阿扎胞苷抢先治疗可有效避免或延缓血液学复发。

研究背景

AML患者化疗有效率高，多数患者可获得完全缓解（CR），但部分患者化疗CR后或HSCT后仍最终复发，对于该部分患者治疗手段有限。
MRD是MDS/AML治疗过程中一个重要的监测指标，可早期预测复发。既往研究表明，CD34+供者血细胞嵌合度较外周血嵌合度更为敏感，可提前8周预测疾病复发。
在MRD处于低水平阳性时抢先干预可有效避免或延缓复发。
基于NPM1突变频率的MRD检测，既往研究表明，NPM1突变频率＞1%患者与NPM1突变频率＜1%或NPM1阴性患者相比，无病生存时间（DFS）明显缩短（P＜0.001）。

图1 疾病各阶段MRD水平

研究方法

对MDS/伴t(6;9)/NPM1+AML患者化疗或HSCTCR后进行每月1次的骨髓或外周血MRD监测，长达2年，监测NPM1突变频率，对HSCT患者，监测CD34/CD117+供者嵌合度。
对仍处于血液学CR，但MRD阳性（NPM1突变频率＞1%或CD34/CD117+供者嵌合度下降至＜80%）患者，给予阿扎胞苷75mg/m²d1-7 q4w×6周期抢先治疗。
开始治疗6个月后，进行MRD评估，MRD阳性患者继续给予阿扎胞苷75mg/m² d1-7q4w×6周期治疗，MRD低于预先设定值（NPM1突变频率≤1%或CD34/CD117+供者嵌合度≥80%）患者给予阿扎胞苷75mg/m² d1-5 q4w×6周期治疗。
开始治疗12个月后，再次进行MRD评估，MRD阳性患者给予阿扎胞苷100mg/m² d1-7 q4w×12周期治疗，MRD低于预先设定值（NPM1突变频率≤1%或CD34/CD117+供者嵌合度≥80%）患者给予阿扎胞苷75mg/m²d1-5 q4w×6周期治疗。
主要研究终点为6个月的无复发生存率（RFS），次要研究终点包括安全性、12个月的RFS、总生存（OS）等。

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图2 研究设计

研究结果

本次ASH研究报道了队列2中41例患者的研究结果，以及包括队列在内的共计94例患者的研究结果。

自2011年12月至2018年8月，共382例患者进行MRD监测，其中94例患者接受阿扎胞苷抢先治疗。
队列1中53例接受阿扎胞苷抢先治疗患者的初期安全性数据显示，3~4级血小板减少和中性粒细胞减少的发生率分别为6%和85%，53例患者中4例发生感染，2例发生中性粒细胞减少性发热，3例发生肺炎。59%的患者治疗周期延迟，延迟29%，17%的患者因骨髓抑制阿扎胞苷减量，无严重移植物抗宿主病（GVHD）发生。
队列1中53例患者的6个月RFS为58%（P＜0.001），队列2中41例患者的6个月RFS为61%（P＜0.001），共计94例患者的6个月RFS为60%（P＜0.001）。

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图3 队列1、2和所有阿扎胞苷抢先治疗患者的主要研究终点（6个月RFS）

队列2中41例患者的生存分析显示，6个月和12个月的RFS分别为65%和44%，中位无复发生存时间为11.5个月。6个月和12个月的OS均为94%。

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图4 队列2中41例MRD阳性患者阿扎胞苷抢先治疗后的RFS和OS

队列2中的41例患者，25例阿扎胞苷抢先治疗有效，16例患者血液学复发。治疗有效患者的6个月、12个月和24个月RFS分别为68%、56%和37%，6个月、12个月OS分别为100%和89%；无效患者的6个月、12个月RFS均为0%，6个月OS为74%，12个月OS无法评估（RFS：P=0；OS：P=0.113）。
25例治疗有效患者中，19例获得主要反应（MRD水平下降），6例获得较小反应（未复发情况下MRD稳定），获主要反应患者的6个月、12个月RFS分别为100%和80%，6个月、12个月OS均为100%；获较小反应患者的6个月、12个月RFS分别为100%和33%，6个月、12个月OS均为100%（RFS：P=0.036）。
既往接受化疗或HSCT治疗患者的RFS和OS均无统计学差异。
357例进行MRD监测患者中，MRD阴性患者的6个月、12个月RFS分别为91%和87%，6个月、12个月OS分别为95%和91%；MRD阳性患者的6个月、12个月RFS分别为56%和36%，6个月、12个月OS分别为88%和81%（RFS：P=0；OS：P=0.001）。

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图5 开始监测后MRD阴性与MRD阳性患者的PFS和OS

94例接受阿扎胞苷抢先治疗患者中，MRD阴性、MRD低水平阳性及MRD高水平阳性三组间在RFS/无进展生存（PFS）和OS方面均有明显统计学差异。

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图6 MRD水平与RFS/PFS及OS的关系

研究结论

MRD指导下的阿扎胞苷抢先治疗可有效避免或延缓高危血液学复发风险MDS/AML患者的血液学复发。
MRD监测在AML中具有预后指导意义。
为去甲基化药物与新型靶向药物联合治疗提供可能。

Platzbecker教授点评

这是一项多中心前瞻性研究，在AML缓解后监测MRD水平以避免和延缓疾病复发，对MRD阳性患者采用阿扎胞苷抢先治疗的干预方式。研究表明，抢先采用单药阿扎胞苷治疗可使约1/3的患者避免血液学复发，对于复发患者可延缓至复发时间。但疗效方面仍有提高空间，未来将探索阿扎胞苷与新药联合在AML抢先治疗中的作用，以期延长RFS，提高无复发患者比例，最终治愈患者。

同时，该研究表明AML化疗或HSCT治疗缓解后进行MRD监测对预后具有指导意义，MRD阳性患者预后差。该研究对于临床的指导意义在于：针对AML患者，传统化疗或造血干细胞移植缓解后监测MRD，可以很好地判断预后；对于MRD阳性患者，抢先采用阿扎胞苷治疗可以部分避免复发以及延缓复发时间，改善预后。