多发性骨髓瘤（MM）是一种以恶性浆细胞克隆增殖为特征的恶性血液系统疾病，发病率次于非霍奇金淋巴瘤，为第三大血液系统恶性肿瘤。大多数患者面临复发或药物反应较差的困境，而维持治疗为其治疗关键之一。随着新药的不断应用，来那度胺（Lenalidomide）在MM全程治疗中展现出显著的疗效及安全性。第61届美国血液学会（ASH）年会将于2019年12月7-10日在美国奥兰多隆重举行。【肿瘤资讯】在追踪报道本次ASH热点研究的同时，特别关注了来那度胺在MM维持治疗方面的进展。本文对部分最新研究成果进行了梳理，并邀请首都医科大学附属北京朝阳医院的陈文明教授针对来那度胺维持治疗的应用进行点评，详情如下。
研究一：大型多中心II期临床研究：NDMM伊沙佐米或来那度胺单药维持治疗对比
专题：731 临床自体移植：结果：多发性骨髓瘤：前瞻性临床试验结果
时间：2019年12月9日（周一） 7:15AM
地点：Sunburst Room (W340) (Orange County Convention Center)
摘要号：602（口头报告）
研究内容简介：该研究纳入215例接受ASCT并完成4周期IRd巩固治疗的NDMM患者，其中191例开始维持治疗，随机接受Ixazomib单药维持治疗（I组：90例）和Lenalidomide/R单药维持治疗（R组：94例），7例患者因巩固治疗毒性反应未被纳入。目前数据显示这两种方案耐受性均较好；两组患者均无外周神经受累。I组中11%患者由于毒性反应中断治疗，9%的患者减量，对应R组15%患者中断治疗、12%患者减量。而I组经过11.2月随访，30%患者由于疾病进展中断治疗，R组经过12.3个月随访，仅18%的患者因疾病进展中断治疗。
研究二：来那度胺长期维持治疗可使MM患者达长期MRD阴性
专题： 653 骨髓瘤：非移植治疗方案：壁报II
时间：2019年12月8日（周日） 6:00PM-8:00PM
地点：Hall B, Level 2 (Orange County Convention Center)
摘要号：3127 （壁报）
研究内容简介：该研究纳入100例MM患者（63%男性）接受长程来那度胺（Lenalidomide/R）维持治疗。截止投稿时间，纳入患者维持治疗中位时间为26周期。中位随访时间28月，15例患者出现疾病进展；以MRD阴性结局来看，46%（39/85）患者维持MRD阴性长达1年，44%（25/57）患者维持MRD阴性2年，16例患者3年均显示MRD阴性。在不良反应方面，最常见1～2级毒性反应为腹泻、乏力、上呼吸道感染，3级毒性反应情况包括中性粒细胞减少、高血压、腹泻等；4级毒性反应很少见。仅6例患者因治疗毒性反应及耐受能力进行药物减量。
骨髓瘤XI试验：来那度胺单药维持治疗可延长PFS
专题： 653 骨髓瘤：非移植治疗方案：壁报I
时间：2019年12月7日（周六） 5:30 PM-7:30 PM
地点：Hall B, Level 2 (Orange County Convention Center)
摘要号：1889（壁报）
研究内容简介：骨髓瘤XI试验为III期临床试验，共纳入1971例可移植（TE）或不可移植（TNE）的NDMM患者，在经过基于免疫调节剂的诱导方案治疗后（进行或不进行ACST），随机分配至来那度胺维持治疗组（Len组）或观察组。结果显示，就无进展生存（PFS）而言，Len组PFS显著升高，中位PFS为41个月，对比观察组中位PFS为21个月，风险比（HR）为0.50；上述结论在TE和TNE患者中均显示一致。就至下次治疗时间（TTNT）而言，Len组患者TTNT显著长于观察组（中位TTNT 52个月 VS 28个月，HR 0.55），该结果亦见于TE及TNE患者，Len组TE患者中位TTNT为72个月（观察组为43个月），Len组TNE患者中位TTNT为33个月（观察组为17个月）。截止分析时间，569例患者发生疾病进展（非死亡），其中Len组患者254例，观察组患者315例，疾病进展后74.2%的患者接受二线治疗或由于疾病进展死亡。整体而言，治疗至临床复发时间（TCR）的中位时间为7.6个月，Len组与观察组就TCR无显著差异。
研究四：骨髓瘤Ⅺ试验长期随访：来那度胺诱导、维持治疗为移植NDMM患者带来最大获益
专题： 653 骨髓瘤：非移植治疗方案：壁报I
时间：2019年12月7日（周六） 5:30 PM-7:30 PM
地点：Hall B, Level 2 (Orange County Convention Center)
摘要号：1910（壁报）
研究内容简介：该研究纳入2042例可移植（TE）NDMM患者，将其随机分配至CRD组（CTX+Len+DXM，N=1021）和CTD组（CTX+Thal+DXM，N=1021）进行诱导治疗，中位随访时间为68个月，主要结局指标显示1378例PFS、728例OS。CRD、CTD中位治疗周期数均为5，CRD方案血液系统毒性反应多见，而CTD方案外周神经病相对多发。诱导治疗后，将897例接受ASCT的患者再次随机接受来那度胺（Len）单药维持治疗或观察（Obs），中位随访时间为68个月，结果显示527例患者获得PFS。Len组PFS显著高于观察组（中位PFS：Len组 64个月 vs 观察组 32个月，HR 0.52）。基于不良细胞遗传学异常进行风险分层后，Len组仍显示出更长的PFS。整体恶言，CRD+Len维持治疗组患者的治疗结局最佳（图1c），中位PFS为77个月，CTD-Len、CRD-Obs、CTD-Obs治疗组中位PFS分别为64个月、37个月和44个月。
研究五：MM患者来那度胺维持治疗效果
专题： 651 骨髓瘤：生物学和病理生理学，非治疗：壁报I
时间：2019年12月7日（周六） 5:30 PM-7:30 PM
地点：Hall B, Level 2 (Orange County Convention Center)
摘要号：1779（壁报）
研究内容简介：该研究回顾性分析来那度胺（Lenalidomide/R）单药维持或联合小剂量地塞米松或波尼松维持治疗350例MM患者的疗效及安全性。中位随访时间为59个月，R维持治疗的中位时间为21个月，其中172例（49%）患者在R维持治疗或中断R治疗后60天内发生疾病进展，51例（15%）患者持续R治疗至随访结束，127例（36%）患者因其他原因中断R治疗。在进行R维持治疗的患者中，疾病进展时间（TTP）中位数为34.2个月（图1A）。234例患者接受了二线治疗，包括R+Dex、Rd+第三种药物、新治疗方案，整体中位PFS为16.8个月，上述方案中位PFS分别为9.5个月、21.0个月、14.2个月（图1B），这充分表明R维持过程中疾病进展的患者再接受R为基础的方案治疗时仍可获得非常好的PFS。
首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任
北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任
首都医科大学血液病学系主任
医学参考报检验医学频道编辑部主任
国际骨髓瘤工作组顾问及中国多发性骨髓瘤工作组专家
中国医药教育协会血液学专业委员会主委
中国中西医结合学会血液病分会常委
中国医师协会血液科医师分会委员
中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员
中国抗癌协会血液肿瘤分会委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
MM是常见的恶性血液系统疾病，目前尚无法治愈，维持治疗是MM患者整体治疗的重要部分。来那度胺是不可或缺的重要药物。来那度胺是沙利度胺的衍生物，是二代口服免疫调节药物，其化学性质较沙利度胺稳定，抗瘤活性与免疫调节作用更强，且临床应用较安全，不良反应较少，几乎无神经毒性。美国食品和药物管理局（FDA）于2006年批准来那度胺应用于MM的治疗，在MM全程治疗中占有非常重要的应用地位。随着临床试验和临床应用的推进，美国NCCN、欧洲ESMO、mSAMRT3.0等权威指南中均将来那度胺为基础（Len-based）的方案推荐为MM的首选治疗，并且推荐级别为最优先。
本次ASH公布的多项研究显示来那度胺维持治疗可为MM患者多来明显的生存获益。摘要号602显示，对于适合移植的新诊断MM，自体造血干细胞移植（ASCT）后单药来那度胺维持治疗安全性及耐受性良好，近1年的中位随访后，疾病进展患者比例明显低于单药伊沙佐米维持治疗组（18% vs 30%），显示出来那度胺维持治疗的获益。摘要号1779显示，来那度胺单药维持治疗或联合小剂量地塞米松/泼尼松维持治疗安全性及耐受性良好，维持治疗过程中，中位至疾病进展时间（TTP）为34.2月，提示来那度胺维持治疗可为MM患者带来近3年的无疾病进展。
来那度胺维持治疗可为MM患者带来生存获益，包括适合移植和不适合移植MM患者。摘要号1910骨髓瘤Ⅺ试验显示，对于适合移植的新诊断MM患者，ASCT后来那度胺维持治疗较观察组PFS明显提高（中位PFS：来那度胺组 64月vs观察组 32月，HR 0.52）。伴不良细胞遗传学异常患者中，ASCT后来那度胺维持治疗同样可以带来PFS获益。摘要号1889骨髓瘤XI试验显示，对于不适合移植的新诊断MM患者，来那度胺维持治疗同样可以提高PFS。在适合移植和不适合移植新诊断MM患者中，来那度胺维持治疗均可显著延长至下次治疗时间（TTNT）（适合移植患者中：72月 vs 43月；不适合移植患者中：33月在vs 17月）。这两篇摘要显示来那度胺维持治疗可为新诊断适合移植和不适合移植MM患者带来明显的PFS获益。
同时，来那度胺长程维持治疗MRD阴性率高，且可长期维持。摘要号3127显示，100例患者中，中位随访28月，来那度胺维持治疗患者的1年、2年MRD阴性率分别为46%（39/85）、44%（25/57）。同时，有16例患者3年MRD均阴性。提示来那度胺维持治疗可带来较高的长期MRD阴性缓解，有望治愈MM，同时预示着未来MM的停药成为可能。
目前看来，来那度胺是MM维持治疗中疗效高与安全性好，二者并举的治疗方案之一。基于来那度胺的新药联用方案亦在不断开展，如FDA最近批准Rd+Dara方案用于治疗不可移植的新诊断MM患者。我们期待来那度胺及其新药联合应用为MM治疗带来更多进展与突破。
https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper130644.html
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https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper126160.html
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