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【大咖来啰】袁瑛教授＆万以叶教授谈晚期结直肠癌药物治疗最新进展与合理布局

2019年10月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中国结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势，大部分患者初诊时已属于中晚期。随着分子靶向药物和免疫药物的不断出现，针对晚期结直肠癌的治疗，临床医生有了更多的选择，患者的生存期也显著延长。结直肠癌的药物治疗有哪些新进展？如何选择药物治疗方案以使患者获益最大？【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授和江西省肿瘤医院的万以叶教授分享晚期结直肠癌治疗的最新进展与药物选择。

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左：袁瑛教授右：万以叶教授

袁瑛教授

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任
肿瘤学博士博士生导师主任医师

教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

中国抗癌协会转移专业委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主任委员

中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

CSCO结直肠癌专家委员会常务委员兼秘书

卫计委2017版结直肠癌诊疗规范小组专家

浙江省医学会肿瘤分会常务委员

浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员兼青委会主任委员

万以叶教授

江西省肿瘤医院消化肿瘤内科主任
中国抗癌协会肿瘤内科化疗专业委员会委员
中国医学促进协会胰腺疾病专业委员会委员
CSCO结直肠癌专业委员会委员

江西省抗癌协会理事
江西省抗癌协会化疗专业委员会常委
江西省抗癌协会胃癌专业委员会常委
江西省研究型医院学会肿瘤药物分会副主任委员
江西省中西医结合学会乳腺病专业委员会副主任委员

江西抗癌协会靶向药物治疗专业委员会副主任委员

精准医学时代下结直肠癌的靶向药物治疗现状与进展

袁瑛教授：目前，结直肠癌的内科靶向药物治疗主要包括三类药物[抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗、抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗和抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）]。氟尿嘧啶联合伊立替康或奥沙利铂为标准化疗方案，在此基础上，根据肿瘤基因的突变状况推荐不同的靶向药联合化疗。在靶向药物的选择方面需考虑以下三个因素：①基因型：对于KRAS、NRAS和BRAF基因为全野生型的患者，较为一致地推荐抗EGFR单抗药物；②肿瘤的原发病灶位置：位于左半结肠及直肠与位于右半结肠的推荐有所区别；③治疗目的，例如Ⅳ期患者的治疗，姑息治疗或以争取R0手术切除机会为目的地选择转化治疗。

就现阶段而言，以转化治疗为目标的患者，通常选择强有力的快速缩瘤方案（化疗与靶向治疗联合方案），通过阶段性药物治疗为外科医生创造手术切除转移灶和原发灶的机会。因此，针对左半结肠及直肠原发且为全野生型（RAS和BRAF均为野生型）的患者，我们推荐两药化疗加抗EGFR单抗（西妥昔单抗）的方案，以争取最佳、最快的缩瘤效应，为外科医生提供R0切机会。若原发灶位于右半结肠的患者，即使基因型为全野生型仍推荐其使用两药化疗或三药化疗加抗VEGF单抗（贝伐珠单抗）的方案；但两药化疗加西妥昔单抗的转化能力较弱，临床指南也做了力度相对较低的推荐（Ⅱ级推荐）。针对转移灶不可切除，需进行姑息治疗的患者，若原发灶位于左半结肠及直肠且为全野生型的患者，我们依然推荐两药化疗加西妥昔单抗方案，但西妥昔单抗治疗原发灶位于右半结肠患者的OS数据并不尽人意，因此对于这类患者两药化疗加贝伐珠单抗则为首选。对于RAS和BRAF突变型的患者，无论原发灶的位置，都推荐使用两化疗药加贝伐珠单抗的方案。除了西妥昔单抗和贝伐珠单抗两个在肠癌中应用非常成熟的靶向药物，近年上市的两个口服抗血管生成的小分子新药瑞戈非尼和呋喹替尼已被推荐为三线标准治疗，后续可能还有更多的国产药品被列入肠癌的治疗领域，我们非常期待。

万以叶教授：近年来，随着精准医学时代的到来，免疫治疗与靶向治疗在结直肠癌治疗中进行了积极探索，不断地改善患者预后。在免疫治疗方面，结直肠癌免疫检查点抑制剂治疗，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗以及伊匹木单抗，在微卫星高度不稳定性（MSI-H）或DNA错配修复基因缺陷（dMMR）的“优势人群”中取得了良好的治疗效果，国内外临床研究数据均支持其用于MSI-H型肠癌患者的二线治疗，对于不能耐受高强度治疗的MSI-H晚期肠癌患者，可进行一线使用；对于微卫星稳定（MSS）的患者，目前指南推荐在后线治疗中进行探索性、研究性使用。在靶向治疗方面，靶向药物西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合化疗，已获批用于转移性结直肠癌的系统治疗；抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括瑞戈非尼、呋喹替尼，在临床治疗中也有积极表现，并获国内指南推荐用于晚期结直肠癌三线治疗。在靶向治疗研究进展方面，有几个重要的研究值得一提：①近期发表于JAMA Oncology 的VALENTINO研究结果证明，帕尼单抗单药一线维持治疗RAS野生型转移性结直肠癌劣于帕尼单抗联合氟尿嘧啶，由此可见，抗EGFR单抗（帕尼单抗）可能还不能用于维持治疗。但抗VEGF单抗（如贝伐珠单抗）可用于维持治疗，同为抗血管生成药物的瑞戈非尼和安罗替尼能否用于维持治疗值得探索。②Lancet Oncology上发表的Ⅱ期ReDOS研究数据，对于既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者，从80mg开始至120mg再至160mg的瑞戈非尼剂量递增策略是一种合适的、潜在的最佳方法；可能由于亚洲患者的体质原因，临床实践中的患者大部分维持于120mg，少有患者能够耐受160mg。③2019ASCO上公布的REGONIVO研究（图1和图2），以瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS占绝大多数的晚期胃癌和结直肠癌，客观缓解率达40%，在MSS肠癌中的客观缓解率达到33%，结果令人眼前一亮。但该研究为剂量爬坡试验且未设单药瑞戈非尼对照组，期待更多的探索研究结果。

图1. REGONIVO研究：瑞戈非尼不同剂量患者治疗肿瘤变化情况

图2. REGONIVO研究：结直肠癌、胃癌患者治疗肿瘤变化情况

安罗替尼结直肠癌探索结果积极，期待更多数据

袁瑛教授：结直肠癌的抗血管生成治疗中，贝伐珠单抗是一个经典的大分子抗体类药物，而瑞戈非尼、呋喹替尼和正在积极探索的安罗替尼，均为小分子TKI。目前，安罗替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准的适应证为晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌和软组织肉瘤，在其它瘤种中也进行了积极探索，在晚期肠癌中也有较好的数据。安罗替尼治疗转移性结直肠癌的单臂、Ⅱ期临床研究入组了经标准治疗失败或缺乏标准治疗的 mCRC 患者共 31 例，采用安罗替尼12 mg/天的标准剂量，客观缓解率（ORR）为6.45%，疾病控制率（DCR）达到90.32%（图3），是非常难得的数据。此外，安罗替尼的安全性较好，副作用较小，若能在肠癌治疗领域与同为小分子TKI的瑞戈非尼和呋喹替尼进行一些头对头的试验，即使获得非劣效的结果，若安全性方面胜出，其不失为一个较好的选择。但该研究的入组患者数量较少，期待Ⅲ期临床研究数据。

图3. 研究主要疗效指标ORR为 6.45%

图4. 安罗替尼治疗转移性结直肠癌患者的中位 PFS为5.62个月，中位OS为9.33个月

万以叶教授：我国自主研发的小分子抗血管生成药物安罗替尼在结直肠癌治疗中进行了积极探索，小样本Ⅱ期研究已取得了良好的疗效。研究入组了经标准治疗失败或缺乏标准治疗的转移性结直肠癌患者共 31 例。患者接受安罗替尼治疗 12 mg/天，给药两周，停一周，每三周为一个治疗周期，直至疾病进展或研究者评判不适合继续用药为止。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括无进展生存（PFS）、DCR和总生存（OS）。研究结果显示（图3和图4）安罗替尼单药治疗的 ORR 为 6.45%。2 例患者取得部分缓解（PR），26 例患者为疾病稳定（SD），DCR 达到 90.32%；安罗替尼单药治疗晚期三线及以上结直肠癌的PFS为5.62个月，OS达到9.33个月，研究数据振奋人心；安全性分析显示安罗替尼组≥3 级不良反应、主要同类药物中较为常见的是高血压、手足综合征等。总体而言，安罗替尼的疗效与安全性均较好，且作为口服制剂服用便捷，可提高患者的依从性。目前，其Ⅲ期研究也已开展，期待再获积极结果。

药物合理布局，患者获益最大化

袁瑛教授：全程管理的关键是将可用的、有限的治疗手段合理有序地用到患者身上，使其获益最大化，因此药物的布局就显得尤为重要。一线治疗中药物选择的余地较大，需根据治疗目标、基因状态及原发灶部位等进行化疗与靶向药物的联合；二线治疗时，因部分药物已在一线治疗中使用，那么可选的药物相对较少，原则上一线治疗失败的药物不会在二线治疗中继续使用；三线治疗通常使用标准的三线药物或部分化疗药物±靶向药物。总体而言，全程管理需根据目前药物的循证医学证据和临床研究数据进行布局，合理且规范地进行全程管理。

万以叶教授：晚期结直肠癌的治疗以手术和化疗为主，局部晚期患者可通过手术切除、介入和射频消融等手段提高患者获益。在综合治疗方面，应根据患者的个体情况制定规范的管理方案，使患者能够合理、优化地使用一、二、三线治疗药物，目的即让患者以较小的副作用得到更好的生存获益。在药物的排兵布阵上，我们需要进行基因检测并了解RAS和BRAF的基因状态，以更好地选择靶向药物；对于需进行三线治疗的患者，临床中会考虑使用小分子口服抗血管生成类药物，如瑞戈非尼、呋喹替尼等。

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