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史美祺教授：Ⅲ期NSCLC的免疫检查点抑制剂治疗是否需要进行PD-L1检测？

2019年07月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年7月5-7日，由上海市抗癌协会、上海医药行业协会联合主办，复旦大学附属肿瘤医院承办，上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会、上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会和中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会协办的“第五届胸部肿瘤浦江论坛”在上海隆重举行。【肿瘤资讯】有幸采访到江苏省肿瘤医院的史美祺教授，分享对于Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗的思考。

史美祺

主任医师、教授、硕士生导师

江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专科
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员
东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员
国际肺癌协会会员，ASCO会员

PACIFIC研究对临床实践的影响

史美祺教授：IV期NSCLC的治疗已经取得了非常大的进步，靶向治疗和免疫治疗使IV期NSCLC的5年生存率得到了极大地提高。早期NSCLC可以通过手术治疗、术前新辅助和术后辅助治疗改善患者生存。

但对于Ⅲ期NSCLC，即局部晚期NSCLC，多年来治疗一直徘徊不前，这类患者可以分为可手术、不可手术或潜在可手术。约1/3的患者为可手术，其余2/3患者均为不可手术，传统的治疗模式是化疗联合放疗，中位生存时间约为2年左右。

尽管既往针对这类患者进行了大量的研究，包括诱导治疗还有放化疗以后的维持治疗，但都是阴性结果。2017年公布的PACIFIC研究取得了非常好的突破，我们称之为“海啸”，是里程碑式的研究。PACIFIC研究在完成同步放化疗后未出现疾病进展的患者中，采用PD-L1单抗Durvalumab（简称“I”药）进行巩固治疗。结果显示，和安慰剂相比，患者的中位无进展生存期（PFS）延长了3倍。

从今年最新公布的OS数据来看，对照组的中位OS为29.1个月，而试验组患者的OS远超对照组，还未达到，3年OS率为57%，即有相当一部分Ⅲ期NSCLC患者有望取得治愈，因此，PACIFIC研究的意义非同反响。

PACIFIC研究治疗模式是否需要进行PD-L1检测

史美祺教授：众所周知，对于IV期驱动基因阴性NSCLC的治疗，如果在二线或以上治疗时使用免疫治疗，一般是不需要进行PD-L1表达检测的，无论患者的PD-L1表达水平，大多数已经获批二线NSCLC适应症的免疫治疗药物均优于标准化疗。

但如果在一线治疗使用免疫治疗，就应该接受PD-L1表达检测。对于PD-L1表达≥50%的患者，可以考虑接受帕博利珠单抗单药治疗，其PFS和OS均优于标准化疗。对比PD-L1表达为1～49%的患者，单用帕博利珠单抗，疗效和化疗相当，对于这类患者，可以考虑PD-1单抗联合化疗或再联合抗血管生成治疗。

那么对于Ⅲ期NSCLC的治疗，PD-L1表达检测的意义又如何呢？从PACIFIC研究数据来看，总体人群中，PD-L1单抗Durvalumab巩固治疗均优于安慰剂，可以将中位PFS提高3倍。根据PD-L1表达水平进行分层分析，以PD-L1≥25%和＜25%作为分界，两组患者接受PD-L1单抗治疗的疗效均优于安慰剂组。

基于这一结果，目前美国FDA批准的适应证是：无论患者的PD-L1表达水平如何，都可以在同步放化疗后采用PD-L1单抗Durvalumab进行巩固治疗。但在欧洲注册适应证时，特别将患者按PD-L1≥1%和＜1%进行分组，结果显示，PD-L1＜1%的患者，从Durvalumab巩固治疗中可以看到PFS的获益，但在OS上，似乎并未看到非常明确的获益。

但需要注意的是，PD-L1表达是动态变化的，患者在经过放化疗以后，由于放疗导致肿瘤抗原释放，PD-L1表达可能会由阴转阳。因此，欧盟也进行了特别说明，由于患者治疗过程中可能会存在动态变化，目前对Ⅲ期NSCLC进行PD-L1表达检测，其意义并不是特别大。

此外，PACIFIC研究Durvalumab巩固治疗组中也入组了29例EGFR突变阳性的患者，但并没有观察到EGFR突变患者使用PD-L1单抗巩固治疗后出现疗效不佳的情况。因此，目前对于Ⅲ期NSCLC，无论PD-L1表达和EGFR突变状态，不会影响到同步放化疗后来进行分层治疗的选择，当然，我们也期待未来更多的数据和探索。

小细胞肺癌免疫治疗最新进展

史美祺教授：30年来，小细胞肺癌（SCLC）的治疗一直没有取得很好的突破。目前，小细胞肺癌分为局限期和广泛期，局限期小细胞肺癌的标准治疗是同步放化疗，常用化疗方案为EP（依托泊苷+顺铂）；广泛期小细胞肺癌的治疗以化疗为主，标准方案为EP或IP（伊立替康+顺铂）。总体而言，局限期小细胞肺癌的中位OS在18个月左右；广泛期小细胞肺癌中位OS为10～12个月，患者预后较差。

小细胞肺癌对一线化疗的疗效较好，但通常5～6个月以后会出现耐药，耐药后后续二线化疗的疗效欠佳。过去30多年，针对小细胞肺癌开展了大量的研究，但均以失败告终。去年公布的IMpower133研究，即Atezolizumab联合EP方案一线治疗广泛期小细胞肺癌，取得了阳性结果，联合治疗组较EP化疗组提高了2个月的OS，这是一个里程碑式的突破。

此外，在小细胞肺癌的三线治疗上，目前也已经获批了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。在小细胞肺癌的二线治疗上，也进行了一些免疫治疗的探索，如去年公布的CheckMate331研究，中国也参与了该研究，研究采用纳武利尤单抗或研究者选择的化疗（拓扑替康或氨柔比星），但无论是ORR、PFS还是OS，均未取得阳性结果。在该研究中，中国也入组了100多例患者参加，据悉在今年的CSCO年会上将公布中国亚组的数据。

CASPIAN研究是一个大型的Ⅲ期研究，入组广泛期小细胞肺癌患者，分成3个治疗组，对照组是标准的EP方案，试验组有2个，一组是双免疫联合化疗，即Durvalumab联合Tremelimumab+化疗，另一组为Durvalumab联合化疗。研究入组了超过800多例患者，样本量非常大。

从最新公布的官方消息来看，研究取得了阳性结果，最终数据可能将在今年9月份的世界肺癌大会上公布。研究取得阳性结果，意味着在广泛期小细胞肺癌一线治疗上，我们又有一个新的更好的治疗武器。也期待未来Durvalumab联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌适应证的获批。

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