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【JAMA Oncology】高危子宫内膜癌辅助化疗：紫杉类联合铂类可作为多柔比星联合顺铂的替代方案

2019年03月29日

编译：Lisa

来源：肿瘤资讯

对于术后高复发风险的子宫内膜癌，多柔比星+顺铂是标准辅助化疗方案。近期一些Ⅱ期研究提示，紫杉类+铂类方案用于这类患者的辅助化疗疗效优于多柔比星+顺铂的历史数据。近期发布在JAMA Oncology杂志的一项Ⅲ期研究，在术后高复发风险的子宫内膜癌患者中对比了紫杉醇+铂类和多柔比星+顺铂辅助化疗的疗效和安全性。

研究背景

子宫内膜癌的初始治疗方案是包括全子宫切除术在内的手术治疗。复发的危险因素包括深肌层浸润、宫颈基质浸润、淋巴血管受累、肿瘤组织学类型、子宫外侵袭和远处转移。对于合并上述危险因素的患者，推荐进行辅助治疗，以降低复发风险。对于早期患者，研究显示术后放疗可以降低局部复发，然而并未观察到生存获益。对于晚期患者，术后系统性化疗相比于放疗，可以带来生存获益。

对于晚期或复发性子宫内膜癌，多柔比星+顺铂是标准治疗方案。在GOG122研究中，多柔比星+顺铂同样推荐作为辅助化疗的标准方案。近期的研究显示，紫杉类药物，如紫杉醇和多西他赛在子宫内膜癌中同样有效，且紫杉类常和铂类联用，组合成紫杉醇+多柔比星+顺铂方案或紫杉醇+卡铂方案。GOG209研究的中期分析显示，紫杉醇+卡铂并不劣于紫杉醇+多柔比星+顺铂方案。然而，紫杉醇+铂类作为辅助化疗的地位仍未正式确立。一项Ⅱ期研究探索了不同紫杉类+铂类方案用于晚期或复发性子宫内膜癌辅助治疗的临床疗效，结果显示，紫杉醇+卡铂、多西他赛+顺铂和多西他赛+卡铂方案的缓解率优于多柔比星+顺铂的历史数据。在这些方案中，紫杉醇+卡铂和多西他赛+顺铂方案有待于进行进一步的Ⅲ期研究探索。

确立和验证子宫内膜癌最佳的辅助化疗方案是临床上非常重要的议题。这一Ⅲ期随机研究对比了紫杉醇+铂类和多柔比星+顺铂用于术后具有高复发风险的子宫内膜癌。

研究方法

这是一项多中心、开放的Ⅲ期随机研究，旨在术后复发风险高的子宫内膜癌中，评估多西他赛+顺铂或紫杉醇+卡铂方案是否优于多柔比星+顺铂。主要研究终点为无进展生存（PFS），次要研究终点包括总生存时间（OS）、不良事件（AE）发生率、治疗耐受性和淋巴结切除状态。研究入组了组织学确诊的子宫内膜癌患者，患者具有较高的复发风险。高复发风险定义为：Ⅰ或Ⅱ期伴肌层浸润超过1/2以及组织学分级2或3级（包括预后较差的组织学类型，如浆液性、透明细胞型和未分化型）；Ⅲ或Ⅳ期肿瘤且无腹腔外转移。其他的纳入标准包括，患者已接受全子宫加双侧输卵管、卵巢切除，残余肿瘤<2cm；计划在术后8周内接受化疗；既往未接受过化疗或放疗；入组年龄20~74岁；ECOG PS 0~2分；主要器官组织功能良好。

入组人群按1∶1∶1 随机分配至各个研究组，分层因素包括手术分期（Ⅰ或Ⅱ期 vs Ⅲ期 vs Ⅳ期）和组织学类型（G1或G2 vs G3或组织学预后较差）。

研究结果

2006年11月24日—2011年1月7日，共入组118个临床中心的788例患者，患者随机分配如下：263例患者分配至多柔比星+顺铂组；263例分配至多西他赛+顺铂组；262例分配至紫杉醇+卡铂组。这些入组人群均纳入疗效分析。7例患者未接受化疗，因此安全性分析仅纳入781例患者。3个治疗组人群的基线特征均衡。大多数的患者为子宫内膜癌无残余肿瘤。788例患者中，454例（57.6%）接受了盆腔和主动脉旁淋巴结清扫。盆腔和主动脉旁切除淋巴结的中位数分别为24枚和13枚。分别在257例（32.7%）和122例（15.5%）患者中观察到盆腔淋巴结和主动脉旁淋巴结转移。多柔比星+顺铂、多西他赛+顺铂和紫杉醇+卡铂组中，出现淋巴结转移的患者分别为93例（35.4%）、95例（36.1%）和93例（35.5%）。

疗效分析的截止日期为2016年1月7日。意向性人群中（n=788）的中位随访时间为7年。在观察期内，共202例患者出现进展或死亡，133例患者确认死亡。多柔比星+顺铂、多西他赛+顺铂和紫杉醇+卡铂组的5年PFS率分别为73.3%、79.0%和73.9%，组间无统计学显著差异（P=0.12），见图1A，因为3组PFS未观察到显著差异，因此未进行两两对比。

5年OS率在多柔比星+顺铂、多西他赛+顺铂和紫杉醇+卡铂组分别为82.7%、88.1%和86.1%（P=0.67），见图2B。

图1.png

图1. 多柔比星+顺铂、多西他赛+顺铂和紫杉醇+卡铂组的PFS和OS结果

研究者进行了PFS的亚组分析，显示，相比于多柔比星+顺铂组，在年龄<70岁（HR=0.64）、无残余肿瘤（HR=0.69）、肿瘤组织学分级为1或2级（HR=0.54）、淋巴结转移阳性（HR=0.62）的患者中，多西他赛+顺铂组疗效更好；然而在没有淋巴结转移的患者中，紫杉醇+卡铂组的PFS差于多柔比星+顺铂组（HR=1.63）。根据肿瘤分期进行分析，在Ⅰ或Ⅱ期患者以及Ⅲ或Ⅳ期患者中，3个治疗组的PFS均无显著差异（P=0.23和P=0.29）。

图2.png

图2. PFS亚组分析

患者的治疗情况总结见图1，总体人群的中位治疗周期数为6个。多柔比星+顺铂组、多西他赛+顺铂组和紫杉醇+卡铂组分别有53例（20.2%）、45例（17.1%）和63例（24.0%）患者中断研究治疗；3组完成研究规定方案治疗的患者比例无显著差异。因为不良事件导致治疗周期延迟的患者，多柔比星组、多西他赛组和紫杉醇分别为76例、23例和60例（P<0.001）；3组出现剂量下调的患者分别为77例、56例和72例（P=0.09）。安全性分析显示，多柔比星+顺铂组有1例患者死于不良事件。因为不良事件导致治疗中断的患者，紫杉醇+卡铂组最常见，多柔比星+顺铂组、多西他赛+顺铂组和紫杉醇+卡铂分别为17例、15例和32例。相比于多柔比星+顺铂组，多西他赛+顺铂组和紫杉醇+卡铂组的白细胞减少、中性粒细胞减少、粒缺性发热和贫血的发生率更低。然而紫杉醇+卡铂组的血小板减少发生率显著更高。相比于紫杉醇+卡铂方案组，顺铂方案（多柔比星+顺铂和多西他赛+顺铂）组的胃肠道症状，如厌食、恶心、呕吐和腹泻发生率显著更高，而肌肉疼痛和神经毒性的发生率更低。

结论和讨论

这一研究旨在评估紫杉醇+铂类方案与子宫内膜癌的标准辅助化疗方案多柔比星+顺铂方案的PFS，虽然研究未观察到多西他赛+顺铂和紫杉醇+卡铂的PFS更优，但3个治疗组的疗效相当。目前，多柔比星+顺铂仍然是高风险子宫内膜癌的标准化疗方案。然而，基于疗效和耐受性考虑，紫杉醇+铂类方案可作为多柔比星+顺铂方案的替代选择。

参考文献

Nomura H, Aoki D, Michimae H, et al. Effect of taxane plus platinum regimens vs doxorubicin plus cisplatin as adjuvant chemotherapy for endometrial cancer at a high risk of progression：a randomized clinical trial[J/OL]. JAMA Oncol, 2019, DOI:10.1001/jamaoncol.2019.0001.

责任编辑：Linda

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