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【Lancet Oncol】卵巢癌抗血管生成再添新证据：索拉非尼联合拓扑替康显著延长PFS和OS

2018年08月24日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

抗血管生成治疗是抗肿瘤治疗的重要策略之一。既往，在铂类耐药的卵巢癌患者中，多项抗血管生成治疗的研究显示其可以显著延长PFS，但对OS无显著影响。索拉非尼作为非选择性的多激酶抑制剂，目前已经获批用于多个瘤种，既往在卵巢癌的研究中显示出一定的疗效。近期发布在Lancet Oncology杂志的一项II期研究，在铂类耐药的卵巢癌患者中，评估了索拉非尼联合拓扑替康的疗效和安全性。

背景

卵巢癌是全球女性第七大常见肿瘤，也是癌症死亡的重要原因。新诊断的卵巢癌患者标准的治疗方法为减瘤术和化疗，联合或不联合贝伐珠单抗。复发患者的治疗与距离上一次治疗的时间、基因特征和症状负荷相关。通常，在完成铂类化疗6个月内进展的患者，定义为铂类继发或原发耐药的患者，预示患者的预后较差。随着非铂类药物和生物治疗的逐步使用，在目前的临床研究中，逐步采用无治疗使用间期替代无铂类使用间期。

在铂类耐药的卵巢癌中，随机III期AURELIA研究显示，在单药化疗的基础上联合贝伐珠单抗可以显著延长PFS，改善胃肠和腹部症状，尽管对患者的OS无显著影响。在拓扑替康队列中，联合贝伐珠单抗对比未联合，PFS HR为0.32（95%CI 0.21-0.49），mPFS分别为5.8 vs 2.1个月；ORR分别为17% vs 0%。其他在卵巢癌中显示出疗效的抗血管生成抑制剂包括尼达尼布、帕唑帕尼、cediranib、索拉非尼和trebananib。尤其是在铂类耐药的卵巢癌中，帕唑帕尼和cediranib联合紫杉醇均显示出有前景的疗效，显著改善PFS，然而trebananib联合紫杉醇不能改善PFS。

索拉非尼是一个非选择性的多激酶抑制剂，目前获批用于肝癌、肾癌和甲状腺癌。在临床前肉瘤模型中，索拉非尼和拓扑替康显示出协同作用。在卵巢癌动物模型中，索拉非尼显示出抗肿瘤活性，但II期研究显示索拉非尼用于一线或维持治疗对比单药化疗或安慰剂维持并不能显著改善PFS。在铂类耐药的卵巢癌中，索拉非尼单用的ORR为3%，与化疗联合的ORR为5-17%。在铂类耐药的卵巢癌患者中，拓扑替康显示出与紫杉醇至少等效的疗效。TOWER研究显示，5天拓扑替康方案和每周拓扑替康方案在PFS对比上无显著差异，基于这一研究基础，在TRIAS研究中，研究者评估了5天拓扑替康联合索拉非尼或安慰剂作为诱导治疗，序贯索拉非尼或安慰剂维持治疗用于铂类耐药的卵巢癌患者，以评估联合方案能否改善PFS。

方法

这是一项研究者发起的多中心、双盲、安慰剂对照的随机II期研究。研究入组了组织学确诊的卵巢癌或输卵管癌，患者在铂类治疗期间或完成铂类化疗后6个月内进展。其他的入组标准包括有可测量病灶，基于GCIG标准CA-125升高，ECOG PS评分0-1分，年龄18岁或以上，预期生存12周以上，年龄18岁以上等。要求患者在复发性疾病阶段接受过未超过2线化疗，未接受过拓扑替康治疗。

所有入组患者随机1:1分配接受拓扑替康联合索拉非尼或安慰剂治疗，分层因素为复发的时机（第1次 vs 第2次 vs 第3次）。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR和DOR。

结果

2010年1月18日至2013年9月19日，在德国20个中心共入组185例患者，其中174例患者参与随机分配，172例接受研究药物治疗：索拉非尼组83例，安慰剂组89例，见下图1.两组患者的基线特征均衡，见表1. 索拉非尼组和安慰剂组分别有47例患者接受既定的6个周期化疗。在完成化疗后，索拉非尼组和安慰剂组分别有35例和34例患者接受维持治疗。维持治疗的中位时间，索拉非尼组和安慰剂组分别为1.6个月和1.4个月，维持治疗停药的最主要原因均为疾病进展。

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图1. 研究入组流程图

表1. 两组患者的基线特征对比

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最后随访日期为2015年5月27日，索拉非尼组和安慰剂组分别有60例和70例患者达到PFS终点。索拉非尼组的PFS显著优于安慰剂组，mPFS分别为6.7 vs 4.4个月；HR 0.60, 95% CI 0.43–0.83; p=0.0018，见图2A。至数据截止日期，索拉非尼组和安慰剂组分别有53例和74例患者死亡。索拉非尼组的OS显著优于安慰剂组，mOS分别为17.4 vs 10.1个月；HR 0.65, 95% CI 0.45–0.93; p=0.017，见图2B。既定的PFS亚组分析显示，在第一次复发的患者中，索拉非尼组观察到相似的PFS获益，但在第二次或第三次复发的患者中，两组的PFS差异显著下降，见图2。既定的OS亚组分析显示，研究方案为三线或四线治疗的亚组，OS有显著统计学差异，但在二线治疗亚组中差异显著下降，见图2. 在PFS的多因素分析中，索拉非尼和FIGO分期是重要的预后指标，索拉非尼与更好的PFS相关，而III-IV期疾病与更差的PFS相关。在OS多因素分析中，索拉非尼治疗，年龄和FIGO分期均是显著的预后指标。探索性分析显示，对比二次铂类耐药的患者，索拉非尼的疗效在首次铂类耐药的患者中疗效更优，PFS HR分别为0.83 vs 0.40。

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图2. 两组患者的PFS和OS对比

172例入组患者中，144例可以进行疗效评估，其中89例可采用RECIST标准评价，55例可采用CA-125标准评价。在RECIST评价患者中，索拉非尼组和安慰剂组分别有31%和12%的患者取得客观缓解（P=0.036）；在CA-125评价患者中，两组分别有41%和31%的患者取得客观缓解（P=0.58）。无论采用哪一种疗效评价标准，索拉非尼组和安慰剂组分别有35%和18%的患者取得客观缓解（P=0.024）；中位DOR分别为21个月和14个月。

索拉非尼组和安慰剂组分别有65例和67例患者完成了基线的生活质量评价，结束治疗时，两组分别有40例和40例患者完成评价。对比两组自基线至完成化疗的生活质量变化，无显著差异，见下图3。索拉非尼组的总体QOL评分稳定，安慰剂组的总体QOL有轻微下降，但差异有统计学意义。

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图3. 治疗前后的生活质量变化

安全性分析显示，两组患者中最常见的所有级别的不良事件均为血液学毒性，脱发，乏力，胃肠道不适和腹痛。此外，索拉非尼组的手足综合征较常见。最常见的3-4级AE为血液学毒性和胃肠道毒性。索拉非尼组较安慰剂组3-4级AE发生率更高的AE包括白细胞减少，手足综合征和其他皮肤症状。两组的严重不良事件发生率相当，分别为59%和51%，P=0.29。索拉非尼组最常见的SAE包括腹痛，呼吸困难和中性粒细胞减少。

结论和讨论

TRIAS研究是第一项在铂类耐药的卵巢癌患者中，显示抗血管生成治疗联合化疗序贯抗血管生成治疗可以显著改善患者的PFS和OS的研究。这一研究为后续进一步在卵巢癌患者中进行抗血管生成治疗的药物研究提供基础。此外，研究提示在铂类耐药的卵巢癌患者中，应该进一步探索维持治疗策略。

参考文献

Sorafenib plus topotecan versus placebo plus topotecan for platinum-resistant ovarian cancer (TRIAS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial

责任编辑：肿瘤资讯-Grace

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