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【Lancet Oncology】阿司匹林可以延长卵巢癌患者的生存

2018年07月24日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

卵巢癌是女性常见肿瘤之一，发病时多为局部晚期或晚期，患者预后较差。既往流行病学的研究显示，阿司匹林可以降低卵巢癌的发病率，然而很少有研究报道了诊断后的镇痛药使用影响卵巢癌患者的OS。近期发布在《Lancet Oncology》上的研究评估了阿司匹林，非阿司匹林的NSAIDs和醋氨酚使用是否可以改善上皮性卵巢癌患者的癌症特异性生存。

背景

全球范围内，卵巢癌是女性第8大癌症死因；在美国，卵巢癌是女性第5大癌症死因。目前，对于卵巢癌缺乏早期筛查策略，60%的卵巢癌患者诊断时已经出现远处转移，5年生存率小于30%。尽管近年来，卵巢癌的治疗取得了一些进展，但患者的预后并没有得到显著改善。美国国家科学院的报告推荐，随着我们对卵巢癌独特的免疫和分子特征的了解，使得卵巢癌患者能够接受到新的药物或非药物性治疗。此外，越来越多的证据显示，炎症因子与卵巢癌患者更差的预后相关。阿司匹林和非阿司匹林的非甾体类消炎药（NSAIDs）是目前常用的抗炎药物，可以影响癌症形成的整个过程。来自12个基于人群的病例对照研究对卵巢癌联盟的汇总分析中，纳入了7776例卵巢癌患者，显示阿司匹林使用者对比非阿司匹林使用者，卵巢癌的发病风险更低，OR 0.91，95%CI：0.84-0.99。然而在使用非阿司匹林的NSAID人群中，为观察到这一现象。此外，在同一人群中，研究者未观察到镇痛药使用与患者的OS改善相关。

目前，很少有研究报道了诊断后的镇痛药使用影响卵巢癌患者的OS。在一项来自丹麦的大型队列研究中，纳入了4117例女性卵巢癌患者，结果显示诊断后的低剂量阿司匹林并不能降低患者的死亡风险。后续仍需要进行进一步的研究分析，评估诊断前或诊断后的镇痛药使用是否可以改善女性卵巢癌患者的预后，因为这一因素是可改变的因子。在研究分析了参加护士健康研究和护士健康研究II（NHS和NHSII）队列中，研究中评估了阿司匹林，非阿司匹林的NSAIDs和醋氨酚使用是否可以改善上皮性卵巢癌患者的癌症特异性生存。

方法

NHS于1976年发起，纳入了121700例在美国注册的女性护士，年龄30-55岁，目前研究仍在进行。NHSII于1989年发起，纳入了116429例在美国注册的女性护士，年龄25-42岁，目前研究仍在进行。入组人群从研究开始，每2年进行1次问卷调查，汇报药物使用，生活方式和疾病结局（包括卵巢癌）。

本研究纳入了组织学确认的I-III期，FIGO分类为上皮性卵巢癌的患者，排除那些阿司匹林，非阿司匹林的NSAIDs和醋氨酚使用情况不明的患者。根据患者的药物使用情况分别纳入诊断前和诊断后使用。在NHS研究中，阿司匹林的使用情况自1980年开始评估，此后除1986年以外每2年进行1次评估。阿司匹林的使用频率（每周几天）采用既定的分类，分别在1984年，1988年及此后每2年进行1次评估。从2000年起，分别记录低剂量（<=100mg/颗）和高剂量（>=325mg/颗）。从1990年起，开始记录非阿司匹林类NSAIDs和醋氨酚使用情况，除1994和1996年外，每2年记录一次，使用量评估从1998年开始，之后每2年记录1次。在NHS II研究中，阿司匹林，非阿司匹林的NSAIDs和醋氨酚使用情况分别于1989，1993年记录，之后每2年记录1次。从2011年开始的所有问卷，分开记录阿司匹林的低剂量和高剂量使用情况。

阿司匹林，非阿司匹林的NSAIDs和醋氨酚使用频率分为经常使用（>=2次/周），既往使用（在既往的问卷中报道有使用，但后续未再报道）和当下使用。研究者评估了镇痛药的使用数量（从未；既往；当下使用：1-5、6-14或>14片/周）和使用频率（从未；既往；当下使用：1，2-5和>5天每周）。诊断前总的使用时长分为从未，短于5年，5年或以上。主要研究终点为诊断为卵巢癌患者中，镇痛药使用和卵巢癌特异性生存，前因死亡率。

结果

1976年6月1日至2012年5月31日（NHS队列）和1989年6月1日至2013年5月31日（NHSII队列），研究者共发现了1789例确诊的卵巢癌患者，其中NHS队列1410例，NHSII队列379例。其中646例卵巢癌患者排除分析，最终纳入1143例患者进行分析。其中，1031例患者完成了诊断前的问卷，纳入诊断前药物使用分析；964例（84%）患者纳入诊断后药物使用分析。患者的入组流程图见下图1.

图1. 患者的入组流程图

所有纳入分析患者的总生存期、疾病分期、分级和组织学类型总结见下表1。在诊断后药物使用分析中，诊断至返回阿司匹林使用问卷的中位随访时间，NHS和NHSII队列分别为1.1年和1年。返回阿司匹林使用问卷至患者死亡或删失的中位时间，NHS和NHSII队列分别为3.8年和5.7年。

表1. 入组患者的临床特征

研究显示，诊断前的阿司匹林使用和卵巢癌特异性生成无显著相关性，见下表2. 相反，相比于非使用者，报道有诊断后阿司匹林使用的患者，卵巢癌特异性生成更好，HR 0.68；95%CI 0.52-0.89，其中诊断后阿司匹林使用为1-5颗/周和2-5天/周的患者，有显著更长的卵巢癌特异性生存，分别为HR 0.69；95%CI 0.51-0.94；HR 0.59；95%CI 0.39-0.89。

表2. 诊断前后阿司匹林的使用与卵巢癌特异性病死率的关系

诊断前非阿司匹林NSAID的使用以及诊断前或诊断后醋氨酚的使用与卵巢癌特异性生存无显著相关性，见下表3。关于诊断后非阿司匹林NSAID的使用，相比于非使用者，近期使用者有更好的卵巢癌特异性生存，HR 0.67；95%CI 0.51-0.87。诊断后NSAID使用为1-5颗/周和2-5天/周的患者，有显著更长的卵巢癌特异性生存，分别为HR 0.62；95%CI 0.42-0.92；HR 0.63；95%CI 0.43-0.93。然而，在NHSII队列中，诊断后的非阿司匹林NSAIDs>14颗/天，相比于从未使用者，有更高的死亡风险，HR 2.33（95%CI 1.18-4.61），但这一分析是基于小样本的研究，在排除了合并症的女性后，结果未观察到相关性。

表3.诊断前后非阿司匹林NSAID的使用与卵巢癌特异性病死率的关系

研究者同时评估了诊断前后镇痛药使用情况的变化与卵巢癌特异性生存的关系。相比于未使用者，诊断后近期使用阿司匹林的患者有更好的卵巢癌特异性生存，HR 0.44；95%CI 0.26-0.74，见下表4。在既往未使用过非阿司匹林的NSAIDs患者中，近期使用者也观察到更好的卵巢癌特异性生存，HR 0.46；95%CI 0.29-0.73.

表4. 诊断前后镇痛药使用情况变化与卵巢癌特异性病死率的关系

结论和讨论

本研究结果显示，相比于从未使用者，诊断为卵巢癌后，近期使用非阿司匹林类NSAIDs或阿司匹林，与更好的卵巢癌特异性生存相关。这一研究提出了一个假说，尚需后续前瞻性研究的验证，并探寻相关的机制。那么基于这一研究结果，罹患卵巢癌的女性是否应该被建议服用阿司匹林呢？答案是否定的，这一研究结果仅仅给了我们一个提示，但并未给予我们确定的答案。如果镇痛药真的可以改善卵巢癌患者的生存，我们需要进一步明确其中的机制，探寻不同分子亚型的患者获益是否有差异，不同剂量（标准剂量 vs 低剂量），使用时机（化疗过程中或化疗后）的差异。同时还需要进行前瞻性的研究进一步比较，使用镇痛药的患者和不使用镇痛药的患者，生存是否存在差异。

参考文献

1. Pre-diagnosis and post-diagnosis use of common analgesics and ovarian cancer prognosis (NHS/NHSII): a cohort study. Lancet Oncol 2018 Published Online July 17, 2018. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30373-5

2. Does aspirin have a role in management of ovarian cancer? Lancet Oncol 2018 Published Online July 17, 2018. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30420-0

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师

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