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顺铂联用PD-1/PD-L1抑制剂在头颈鳞状细胞癌治疗中的协同作用

2018年01月05日

编译：医脉通

来源：医脉通肿瘤科

作为世界第六大最常见癌症，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种侵袭性恶性肿瘤。在过去几十年中，顺铂化疗一直是HNSCC的标准治疗方法，但是在传统高剂量使用时，毒性会大幅增加。最近，FDA已批准部分靶向PD-1免疫检查点通路的抗体可用于复发或转移性HNSCC患者。然而，并非所有PD-1单药治疗的HNSCC患者均出现缓解。因此，免疫治疗与标准治疗结合是头颈癌患者治疗的一种颇具吸引力的选择。

目前，抗PD-1免疫治疗与顺铂化疗治疗HNSCC的临床研究正在进行中。然而，研究人员尚未在HNSCC临床前模型中证实单用顺铂或与检查点抑制剂联用对抗肿瘤免疫治疗的影响。既往其他肿瘤的临床前和临床研究表明，顺铂和其他细胞毒性化疗药物可能会通过增强免疫原性细胞死亡，增加MHC I类分子和抗原加工装置元件（APM）其他成分表达，增强免疫效应细胞的数量和功能，减少免疫抑制细胞数量等方式增强抗肿瘤免疫力。但是，其他临床前研究表明，细胞毒性化疗可以上调肿瘤细胞PD-L1表达，通过诱导T细胞无能潜在地损害抗肿瘤免疫力。

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在最新临床试验中，研究人员应用多种人类和小鼠HNSCC细胞系和抗原特异性工程化小鼠T细胞来探索顺铂对APM，PD-L1表达和T细胞功能的影响；应用口腔癌同基因小鼠模型来研究顺铂和PD-L1/PD-1抑制剂对体内肿瘤生长的影响。

研究人员发现，在这些HNSCC临床模型中，顺铂同时具有免疫增强和免疫抑制作用，并且可以通过与PD-L1/PD-1抑制剂联用进行部分逆转。

顺铂诱导APM组分上调

为探索顺铂是否会通过其他机制来增强抗原提呈和适应性免疫，研究人员评估了经顺铂治疗的HNSCC细胞系的几种APM组分。首先确定72小时内杀死每个细胞系中25％（LD25）或50％（LD50）细胞所需的剂量，应用这种剂量的顺铂或IFN-γ（阳性对照）单剂或二者联用会增加细胞表面MHC I类/HLA-ABC分子。细胞内的钙网蛋白，ERp57和LMP2也随着顺铂剂量的增加而增加。研究人员仅在UMSCC-74A细胞中观察到顺铂诱导的抗原蛋白转运蛋白（TAP1和TAP2）增加。

顺铂增加HNSCC肿瘤细胞上PD-L1表达并影响T细胞功能

尽管顺铂诱导的APM组分表达增加可能会增强抗肿瘤免疫力，但研究人员推测它也可能以其他方式损害肿瘤免疫力，如免疫检查点上调或T细胞功能受损。较低剂量的顺铂不会显著损害IFNγ产生机制，但是反映血药浓度峰值（4-6μg/ ml）的剂量可显著降低受刺激T细胞产生的IFNγ水平。单独使用时，低剂量顺铂或T细胞不会诱导肿瘤细胞杀伤作用。联合使用时，亚致死剂量顺铂可以增强抗原特异性CTL细胞的肿瘤杀伤作用。这些结果表明，低剂量顺铂可能会上调肿瘤细胞上的PD-L1，但仅适度调节T细胞产生IFNγ，并且可能会增强抗原特异性T细胞杀伤肿瘤细胞的作用。

顺铂和PD-L1 / PD-1抑制剂联用延迟体内肿瘤生长

在携带MOC1 的小鼠中，单独使用顺铂（5mg / kg /周）和抗PD-L1不延迟肿瘤生长，但同时使用时可以显著延迟肿瘤生长，延长小鼠生存时间。抗PD-L1与较低剂量顺铂（3mg/kg/周）联用时，肿瘤生长延迟不明显。应用流式细胞分析法分析大量动物肿瘤表明，顺铂会增加肿瘤细胞表达PD-L1，但不会改变CD8+T细胞或其他肿瘤内免疫刺激或抑制细胞数量。相反，用顺铂处理携带非免疫原性MOC2细胞的小鼠仅引起轻微和短暂的肿瘤生长延迟而没有生存改善，并且联用不联用顺铂，抗PD-L1不会显着延迟肿瘤生长。这符合顺铂和抗PD-L1的疗效取决于潜在抗肿瘤免疫应答的观点。

为了观察长期治疗是否更有效，研究人员应用顺铂和/或PD-1抗体处理携带MOC1的小鼠。结果显示，顺铂+抗PD-1对肿瘤生长延迟的作用类似于顺铂+抗PD-L1。为了确定给药顺序是否会影响肿瘤生长，研究人员对另外的小组进行抗PD-1治疗一天后，使用顺铂治疗，反之亦然，结果显示，这种方式不如同时使用顺铂和抗PD-1产生的疗效。

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