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癌症免疫治疗原理（第四讲）

2017年12月20日

编译：史美祺

来源：肺癌多学科会诊

IDO

IDO1是必需氨基酸L-色氨酸(Trp)转化为L-犬尿氨酸(Kyn)过程中的限速酶。肿瘤表达IDO1可通过抑制T细胞功能和损害免疫监视促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

IDO抑制剂的单药治疗和多种联合治疗已处于Ⅰ和Ⅱ期临床研究中。Ⅰ期临床试验INCB024360显示出患者能够耐受，但与易普利单抗联合使用时显示肝功能检查指标升高，通过糖皮质激素治疗能够逆转。

疫苗

人们尝试利用适应性免疫识别癌症相关抗原达到有效抗肿瘤反应的目的，已有很长的历史。疫苗方法繁多，本文不会对其进行全面地回顾。

了解疫苗研发方法的一个简单途径是，认识到各种各样的抗原类型、给药方案和伴随使用的免疫佐剂都可以影响适应性免疫应答。抗原的选择可以是简单的肽，其使用方便，但抗原谱窄、往往受提呈抗原的特异性HLA Ⅰ类分子表达情况的限制；也可以选择全细胞制剂以提供更广泛的抗原，但制备费用更昂贵且更耗时。

目前唯一批准用于晚期癌症的疫苗是治疗性前列腺癌疫苗(sipuleucel-T)，这是一种构建的靶向于前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatase, PAP)的自体树突状细胞制剂，在去势抵抗性前列腺癌患者治疗中显示了总生存期获益。首先从患者血液中分离白细胞，然后在体外加入到被融合了PAP的GM-CSF中处理。理论上，GM-CSF促进树突状细胞和其他APC细胞的成熟，随即提呈PAP给患者的T细胞，然后T细胞识别PAP。然而，在这项研究中，第6周时PAP特异性T细胞增殖程度与患者生存期并无相关性，这提示可能存在其他的免疫机制以解释这种生存获益现象。

单一肽类疫苗继续在进行广泛试验，特别是在“免疫原性”癌症中，如黑素瘤。但是，在预防复发或延长生存上效果大多是令人失望的。例如，在一项185例患者的随机Ⅲ期临床试验中，HLA-A*0201-MHC-特异性疫苗是一种针对表面糖蛋白gp100的疫苗，接受了IL-2和这种疫苗的患者比单独接受IL-2的患者有更高的反应率(22% vs 10%)，并且有未达到统计学意义的生存期延长趋势(17个月 vs 11个月)。然而，一项随机临床试验证实，易普利单抗与gp100疫苗联用或不联用虽然均有生存获益，但与单用易普利单抗相比，联用疫苗并没有改善生存期。

基于对多个患者特异性、肿瘤特异性抗原免疫识别的重要性认识的逐步提高，现阶段开始探索使用个体化的抗原库来研发抗肿瘤的治疗性疫苗。例如，一项近期研究对3例皮肤黑素瘤患者切除的肿瘤进行测序，分析有无体细胞基因变异可与自身HLA-A*02-01MHC分子产生高亲和力结合。每名患者注入7种候选肽，总共注入的21种肽中有9种诱导了免疫反应。这提示患者特异性的疫苗治疗方法可能是可行的，特别是对于免疫原性肿瘤，如黑素瘤、非小细胞肺癌、错配修复缺陷的结直肠癌，以及膀胱癌。

免疫反应评价标准

评价免疫检查点抑制剂和其他形式的免疫疗法的有效性，需要了解使用这些药物时所发生的不同缓解类型。免疫治疗药物的缓解形式与分子靶向药物或细胞毒性化疗药所产生的缓解有下述几个重要的不同：

在病情稳定或肿瘤消退之前，患者可能有疾病的短暂恶化，即表现为已有病灶的进展或出现新病灶(下图1)。因此，过早放弃治疗需谨慎。一般来说，在迅速进展、有症状的患者中不会观察到这些迟发的治疗反应。
与细胞毒治疗相比，免疫疗法的疗效明显需要更长时间才能显示出来。细胞毒治疗常在初始的诱导期刚结束时就可观察到病灶的持续消退。
一些并不符合客观缓解标准的患者可以获得具有临床意义的长期疾病稳定。

微信图片_20171220093619.jpg 已有人提出免疫相关缓解的评价标准，用来正确识别检查点抑制剂和其他一些免疫疗法中所看到的不典型缓解类型(表1)。

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免疫相关的完全缓解—是指所有可测量和不可测量的病灶均完全消失，无新病灶出现。完全缓解必须在至少4周后进行第二次连续评估证实。
免疫相关的部分缓解—与基线水平相比，总肿瘤负荷减少50%或以上，且必须在至少4周后进行第二次连续评估证实。只要肿瘤总负荷满足缓解标准，这一类型的缓解允许包含某些病灶的进展或新病灶的出现。
免疫相关的疾病稳定—不符合部分缓解、完全缓解和疾病进展的标准。
免疫相关的疾病进展—相对于最低肿瘤负荷记录，肿瘤负荷增加25%或以上，这也必须在初次发现肿瘤增大至少4周后，进行第二次连续评估证实。

使用这种免疫相关缓解的评价标准(表1)是非常重要的，因为在检查点抑制剂治疗的患者中如果采用传统的实体瘤缓解评价标准( RECIST)(表2)则可能导致患者过早终止治疗，而这部分患者最终本可以对治疗有反应或达到长期疾病稳定。

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在临床实践中，对于接受任何以免疫为基础的治疗并且初期表现出肿瘤增长的患者，应该仔细评估是否存在疾病进展的临床症状和体征。在没有明显的症状性进展的情况下，在考虑免疫治疗失败之前，应安排进行短期重复扫描。

免疫治疗的疗效预测指标

免疫检查点阻断和其他免疫疗法的出现使得对晚期癌症患者的治疗已取得很大进展，目前有一个重要的问题是如何最好地筛选出那些对这类治疗有效的肿瘤患者。

在使用PD-1阻断剂的临床试验中，程序性PD-L1的表达是研究得最深入的候选生物标志物。PD-L1和PD-1的表达情况是动态的指标，其变化与局部细胞因子和其他因子有关，区分PD-L1表达“阳性”和“阴性”的阈值尚有争议。总之，大多数回顾性或前瞻性评价PD-L1状态的临床试验都显示，PD-L1“阳性”的肿瘤对PD-1阻断剂的缓解率有增加趋势。

在多种癌症类型中采用尼沃单抗的Ⅰ期临床试验的初步结果显示，肿瘤中PD-L 1的免疫组化表达可作为预测疗效的候选生物标志物，在这项研究中，无PD-L1表达的17例患者均无反应，而25例有PD-L1表达的患者中，9例(36%)有反应。然而，在其他采用尼沃单抗和培布珠单抗阻断PD-1来治疗黑素瘤的研究中，已经发现对PD-1阻断剂有反应的肿瘤，被认为PD-L1表达“阴性”。这表明肿瘤微环境中PD-L1表达与PD-1阻断方案的临床获益之间关系复杂，不只是这两者就可决定的，即仅根据配体表达不一定决定受体阻断的靶点效应。
相比之下，在一项尼沃单抗与紫杉醇类分别用于二线治疗鳞状非小细胞肺癌的随机试验中，各种PD-L1阳性临界值(1%、5%或10%)水平与患者治疗的缓解率、无进展生存或总生存之间并无明显相关性。

总之，这些情况表明，对于“免疫原性”肿瘤微环境来说，PD-L1表达并不是完美的标志物，因为这些微环境中有较高比例的功能性耗竭T细胞浸润。现阶段，PD-L1和所有其他候选生物标志物仍需研究。对于有明确的临床证据支持使用免疫治疗药物的晚期癌症患者，即使不表达PD-L1和其他研究中的生物标记物也应对其考虑免疫疗法。

初步数据表明，体细胞突变率高的肿瘤(即日晒引起的皮肤黑素瘤、非小细胞肺癌和微卫星不稳定性结直肠癌)与体细胞突变率较低的肿瘤相比，有更高几率受益于免疫检查点阻断治疗。

免疫应答中与基因表达相关的其他特征也在积极研究中。

总结

在数十年前奠定的工作基础上，免疫学和肿瘤生物学领域发展迅速。由于对免疫系统在肿瘤发生、进展和转移中所起作用的了解逐渐深入，恶性肿瘤的治疗将会取得不断的进步。

检查点抑制已成为晚期黑素瘤和非小细胞肺癌患者的主要治疗手段，与其他治疗方法相比可明显延长患者生存期。针对以上肿瘤和其他恶性肿瘤的Ⅲ期临床试验正在进行中，并且会进一步补充以上结果；其他免疫治疗方法也会扮演越来越重要的角色。

（全文结束）