改造T细胞
T细胞过继转移泛指在体外改造患者特异性T细胞使其对特定抗原的反应性更强的处理过程。
嵌合抗原受体
嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞是通过基因修饰的T细胞，取患者自身的(自体)T细胞在体外改造，使其表达来自B细胞受体的抗原结合结构域，而该抗原结合结构域与CD3 TCR(CD3-zeta)的胞内结构域融合。这样，就可以不依赖MHC但也能识别特异的细胞表面抗原，激活T细胞应答。多种修饰都可以提高CAR效应功能，如胞内共刺激结构域如CD28或4-1BB(CD137)的共表达或促效应性细胞因子I-12等的共表达。
CAR T细胞在血液系统恶性肿瘤中研究最为广泛。靶向泛-B(pan-B)细胞抗原CD19的临床试验显示，CAR T细胞在B细胞急性淋巴细胞白血病(Bcell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)和前B-ALL的临床试验中都获得了巨大成功。在某些患者中这种治疗的副作用很大，包括出现细胞因子释放综合征的体征，如发热、低血压、神志改变和癫痫发作，有些患者甚至需要重症监护治疗。在CLL患者中的临床试验也显示出有前景的结果。
许多CAR T临床试验正在血液系统恶性肿瘤中进行，在一些实体肿瘤中也有早期研发，靶向共同抗原如CEA、间皮素和HER2等。
肿瘤浸润淋巴细胞体外扩增
TIL包括能识别肿瘤抗原的免疫细胞群，但由于肿瘤微环境的影响可能使其出现一种耗竭表型。
TIL的离体扩增是指从切除的新鲜肿瘤组织中提取TIL细胞并与IL-2在体外共培养，以刺激TIL的扩增。在回输已扩增的TIL前，患者需要接受非清髓性化疗方案如环磷酰胺或全身照射，以清除体内的抑制性Treg细胞和其他淋巴细胞，从而增加刺激后的TIL在患者体内的扩增速度。体外刺激产生的TIL主要由CD8+和少量的CD4+T淋巴细胞组成，然后将大量的TIL细胞与高剂量的IL-2一起回输给患者，这时TIL细胞能够在体内相对不太容易诱导免疫耐受的微环境中识别特异的肿瘤抗原。
在一项严格选择的晚期黑素瘤患者的病例系列研究中，56%接受了T细胞输注治疗的患者获得了客观缓解。这种治疗方法的主要限制是在许多患者中不能实施(并不是所有的肿瘤组织都能够提取出TIL，也不是所有的TIL都能在体外扩增)，而且从最初的TIL细胞提取到再回输的过程需要数周。尽管如此，这仍是许多黑素瘤患者的有效治疗方法，在其他恶性肿瘤(如宫颈鳞状细胞癌、胆管细胞癌)中也显示出客观缓解。
CD3-定向治疗
双特异性T细胞衔接器
从概念上讲，双特异性T细胞衔接抗体(bispecificT cell engager antibodies, BiTEs)的功能是作为T细胞与特定靶抗原之间的连接分子，不受MHC亚型的限制。BiTEs由一个蛋白质片段构成，包含两个独立的单链可变区，一端识别表达于所有T细胞上的CD3分子，另一端识别靶抗原。因此，BiTEs目标是诱导细胞毒性T细胞介导的肿瘤清除。
因为BiTEs是非MHC特异性的，可用于所有患者，而且不需考虑人类白细胞抗原( HLA)类型，也不需要专门的患者处理。因此，与更繁琐的T细胞过继转移疗法相比，这种适用范围更广泛的方法在T细胞的募集中相对缺乏特异性。由于许多不同的T细胞亚型均表达CD3，BiTEs可募集多克隆细胞毒性T细胞、Th1和Th2 CD4+细胞，以及Tregs细胞。
研发最充分的BiTE当属兰妥莫单抗，其对于许多B细胞恶性肿瘤上表达的CD19抗原和T淋巴细胞上CD3受体的Fc区域都具有特异性。美国食品药品监督管理局( FDA)已加速批准兰妥莫单抗用于治疗费城染色体阴性的B-ALL患者。
单克隆TCR
另一种增加效应T细胞对抗某特定抗原功能的方法，是构建出识别该抗原靶点的可溶性TCR(CD8)，并将其与识别效应细胞靶点如CD3的可变区片段融合。构建TCR而不是抗体片段使得其对特定肽链的亲和力更强，并可以靶向胞内肽片段。这种方法必须使用一个特异的MHC Ⅰ类分子来构建，并且由于TCR交叉识别其他抗原，会产生并发症。MHC A*02限制性的TCR临床开发最前沿，因为这是西方欧洲血统人群中最常见的等位基因(50%)。
溶瘤病毒
溶瘤病毒通过多个方式发挥抗肿瘤效应。溶瘤病毒可通过构建来有效地优先感染肿瘤细胞(相比于正常细胞)，促进肿瘤相关抗原的提呈，激活“危险信号”从而减弱免疫耐受的肿瘤微环境，并可作为免疫调节细胞因子表达的转导载体。
Talimogene laherparepvec(TVEC)是在临床开发中最前沿的药物，利用减毒的单纯疱疹病毒1病毒过表达粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，来促进树突状细胞的抗原提呈。一项随机试验比较了单独使用TVEC和GM-CSF的疗效，发现瘤内注射TVEC与瘤内注射GM-CSF相比具有更高的长期缓解率。
许多其他较大的病毒“骨架(backbone)”载体正进行临床或基础研究，包括腺病毒、呼肠病毒、新城鸡瘟病毒，以及其他病毒。
针对肿瘤微环境中其他类型细胞的治疗
在肿瘤免疫中，除了肿瘤特异性细胞和循环T细胞以外的其他细胞类型也能促进有疗效的免疫反应或抑制免疫反应，从而说明T细胞以外还有其他免疫疗法靶点。
自然杀伤细胞
NK细胞的生物学特征复杂。NK细胞在实体瘤和转移灶中的浸润与预后良好相关，但NK细胞的标志物CD56或CD57也表达于T细胞亚群(例如CD8+T细胞)及某些肿瘤中，可能对这些发现造成一定的混淆。KIR基因表达于NK细胞，与正常宿主细胞的HLA分子结合。癌细胞往往不表达HLA分子，这类癌细胞就会被NK细胞识别，继而被NK细胞破坏。
抗KIR抗体已在淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性髓系白血病( AML)的基础研究中显示出疗效。在临床试验方面，IPH2101的Ⅰ期研究发现在首次缓解的AML患者中该疗法是安全的。在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的单药治疗则未获得客观缓解，但在该人群中与来那度胺联用可显示更有希望的结果。Lirilumab(BMS986015)是另一种抗KIR抗体，目前正在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进行单独或联合用药的早期试验。
巨噬细胞
瘤内存在巨噬细胞时提示预后不良。虽然过于简化，但一般将巨噬细胞分类为经典激活表型(M1)和选择性激活(M2)两大类，这提示在恶性肿瘤中，M2巨噬细胞因参与免疫抑制、血管生成和肿瘤细胞激活而发挥促癌作用。
瘤内巨噬细胞主要是由C-C趋化因子配体2(C-Cchemokine ligand 2, CCL2)或CSF-1募集，基础研究和临床研究数据都集中在以CSF-1/CSF-1受体轴为靶点的方面。临床试验中所有以CSF-1受体(CSF-1R)为靶点的药物包括PLX3397、AMG820、IMC-CS4/LY3022855和RG7155/RO5509554，而carlumab的靶点是CCL2。在基础研究模型中，CSF-1R抑制剂的抗肿瘤作用结果不一，但当与其他形式的治疗方式联合应用时也有令人鼓舞的研究数据，如与化疗、放疗、血管生成抑制剂、细胞过继转移联合，以及与CTLA-4、PD-1阻断联合用于难以治疗的胰腺导管腺癌。
Emactuzumab(RG7155)在治疗软组织弥漫型腱鞘巨细胞瘤(diffuse-type tenosynovial giant cell tumor, dt-GCT)(也称为色素沉着绒毛结节性滑膜炎)患者的Ⅰ期临床试验中，显示了令人鼓舞的结果，即24/28例患者显示客观缓解，而面部水肿是最常见的不良事件。PLX3397是一种CSF-1R信号的激酶抑制剂，在进展期腱鞘巨细胞瘤患者治疗中也被证明有效。在一个扩大列队的Ⅰ期临床试验中，20例可评估的患者中12例有反应。
一项针对CCL2抑制剂carlumab联合化疗的Ⅰ期临床研究共纳入53例实体瘤患者，治疗后1例为部分缓解，18例肿瘤稳定；中性粒细胞减少是最常见的不良事件。
未完待续
苏公网安备32059002004080号
