奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）通过与C797氨基酸共价键结合，选择性针对 EGFR 敏感突变及 T790M 耐药突变，是用于 NSCLC 患者治疗的第三代 EGFR-TKI 药物。在AURA及AURA3研究中，针对T790M突变患者，接受奥希替尼治疗均取得了很好的疗效。研究显示：奥希替尼组的T790M阳性患者其中位PFS（10.1m VS 4.4 m）及客观缓解率（71% VS 31%）均显著高于铂类+培美曲塞治疗组。
但耐药是不可避免的，目前已发现的奥希替尼的耐药机制有以下几种：1、EGFR本身位点突变，像C797S、L718Q突变【1-2】；2、下游信号通路激活，像BRAF V600E和PIK3CA E545K 突变【3】；3、旁路信号激活，像ERBB2 和 MET 扩增【4】。今年上海肺科医院公布了国内首例奥希替尼耐药的患者，发现了新的EGFR耐药位点：G796D【5】。
该患者是一名56岁的Ⅳ期女性肺腺癌患者，并且具有多处远端脑转移和骨转移，下面是该患者的整个治疗史：首先该患者接受多线化疗治疗及吉非替尼治疗，疾病进展后行基因检测，发现有T790M突变。继而接受奥希替尼治疗，6.5个月后，疾病进展，随后进行放射治疗。
为了找出患者对奥希替尼的潜在耐药原因，研究者选取了三个时间点（pre-gefitinib、gefitinib PD、osimertinib PD，如上图红字所示）采集血液得到血浆样本，通过NGS测序发现：在pre-gefitinib的样本中检测到4.28%的L858R，有意思的是还检测到0.61%的G796D；在gefitinib PD的样本中检测到1.85%的T790M，与组织结果一致；在osimertinib PD的样本中未检测到L858R及T790M突变，但G796D的突变含量从0.61%增加到1.91%，如下图所示：
注：作为对照，在全血样本中未检测到这三种突变类型。
从以上数据中可以看出G796D是对奥希替尼耐药的一个新生突变（de novo mutation）。并且从三个时间点的血浆中L858R、T790M、G796D的变化来看，G796D是独立于T790M和L858R的突变位点。
为了确认G796D突变对奥希替尼的耐药作用，研究者又进行了体外实验，探究奥希替尼对携带不同突变类型的Ba/F3细胞株的GI50，研究结果显示：对于L858R或L858R/T790M突变，奥希替尼的GI50为30-40nM，而对于G796D突变的GI50为1.5-2μm，增大了50倍，如下图所示：
另外从上表中可以看出G796D突变对吉非替尼也是有一定的耐受作用，这也是研究者得到的结论，但为什么gefitinib PD的血浆样本中没有检测到G796D呢？研究者推断可能是因为G796D突变位点相对于L858R/T790M较温和，因此在吉非替尼产生耐药时主要以L858R和T790M突变为主，当L858R/T790M被奥希替尼抑制以后，G796D才大量出现，如一下概念模型所示：
同时该研究也揭示了G796D突变对奥希替尼的耐药机制：是因为G796D突变导致奥希替尼与C797共价结合的空间位阻。突变的D796残基的亲水侧链CH2COOH插入奥希替尼的多脂中心结构，或者是将奥希替尼挤出目前的结合位置，或者是将结合环扭曲影响铰链结合，从而影响奥希替尼与激酶区的紧密结合，产生耐药。下图黄色区域表示D796残基侧链与奥希替尼中心区域产生冲撞。
【1】 Thress KS, Paweletz CP, Felip E, Cho BC, Stetson D,Dougherty B, Lai Z, Markovets A, Vivancos A, Kuang Y,Ercan D, Matthews SE, Cantarini M, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in nonsmall cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med.2015; 21:560–562.
【2】. Bersanelli M, Minari R, Bordi P, Gnetti L, Bozzetti C,Squadrilli A, Lagrasta CA, Bottarelli L, Osipova G,Capelletto E, Mor M, Tiseo M. L718Q Mutation as New Mechanism of Acquired Resistance to AZD9291 in EGFRMutated NSCLC. J Thorac Oncol. 2016; 11:e121–123.
【3】. Ho CC, Liao WY, Lin CA, Shih JY, Yu CJ, Yang JC.Acquired BRAF V600E Mutation as Resistant Mechanism after Treatment with Osimertinib. J Thorac Oncol. 2017;12:567–572.
【4】Planchard D, Loriot Y, Andre F, Gobert A, Auger N, Lacroix L, Soria JC. EGFR-independent mechanisms of acquired resistance to AZD9291 in EGFR T790M-positive NSCLC patients. Ann Oncol. 2015; 26:2073–2078.
【5】Di Zheng, Min Hu, Yu Bai, Xuehua Zhu, Xuesong Lu, Chunyan Wu, Jiying Wang, Li Liu, Zheng Wang, Jian Ni, Zhenfan Yang and Jianfang Xu，EGFR G796D mutation mediates resistance to osimertinib.Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 30), pp: 49671-49679.
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