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赖基铭教授：尿多酸肽-实体瘤去甲基化治疗“一枝独秀”，MDS治疗前景可期！

2017年08月29日

DNA去甲基化治疗对于大多数肿瘤医生来说是一个新兴的疗法领域。然而，去除DNA异常甲基化概念的提出和相关药物的研发、临床试验也已经有十几年的历史了。在刚刚结束的第五届上海浦东乳腺癌高峰论坛上，来自台湾的肿瘤专家、转化医学的资深践行者赖基铭教授做了题为“去甲基化治疗在实体肿瘤的进展”的主题报告。肿瘤资讯专门就去甲基化疗法的相关问题，采访了赖基铭教授。

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赖基铭

副院长，主任，教授

台湾万芳医院研究副院长、癌症研究中心主任；
台北医学大学内科教授；
台湾癌症基金会执行长；
专长为实体瘤的化学治疗及中西医结合治疗。研究成果表现在分子靶向作用，癌细胞信号传递的抑制，抗药性逆转，癌症干细胞的消除与化学预防等方向。

肿瘤资讯：赖教授，您对DNA甲基化有着非常深刻的认知，能否请您介绍一下DNA异常甲基化与肿瘤的发生有怎样的关系呢？此外，请您分享一下去甲基化治疗肿瘤的最新进展？

赖基铭教授：基因的异常甲基化是肿瘤细胞与正常细胞之间最大的不同之一。正常细胞基因的甲基化主要发生在一些不相干的位置上。而肿瘤细胞的基因，尤其是抑制肿瘤细胞形成的基因（即抑癌基因），大多处于过度甲基化的状态。过度甲基化的结果是关闭该基因的表达。在正常细胞中，甲基化是生物学上调控基因表达的主要机制，目的主要是为了维持基因的稳定性，从而将一些在生物学行为中不那么重要的基因进行甲基化，但对细胞生物学特征起到重要作用的基因是不会产生甲基化的。而在肿瘤细胞中，情况是恰恰颠倒的。所以，甲基化是调控基因表达的重要机制，也是让肿瘤细胞之所以成为肿瘤细胞的一个重要原因。这个调控过程，我们称之为表观遗传调控。也就是在不改变基因位点的情况下，通过甲基化的水平，打开或者关闭基因的表达活性。

因而，去甲基化治疗在抑制肿瘤生长、诱导肿瘤良性分化等方面，扮演着极为重要的角色。用于控制肿瘤细胞甲基化水平的药物已经有很多。这些药物基本上都有应用于白血病或者骨髓干细胞异常所引起的疾病（如骨髓增生异常综合征，MDS）等。骨髓增生分化异常其实就是骨髓干细胞分化不良、基因甲基化的不均衡和不正常所导致的。

实体肿瘤也会出现基因的过度甲基化。但是，目前针对实体肿瘤过度甲基化而进行的诸多药物干预治疗大多已经失败，唯一成功的是喜滴克。喜滴克，即CDA-2，是由中国台湾和中国大陆联合开发的一种人尿粹取的生物制剂。其机制主要为通过抑制肿瘤细胞的过度甲基化，来诱导肿瘤细胞良性分化。目前已经证实喜滴克治疗乳腺癌、非小细胞肺癌等实体肿瘤的疗效，并且拿到了国家认证。中国台湾的一些研究证实，除可应用于乳腺癌和非小细胞肺癌之外，喜滴克还在脑恶性肿瘤、肾细胞癌、肝细胞癌等实体肿瘤中有相当的疗效。

诱导癌细胞分化已成为癌症治疗的新兴领域，相关制剂也越来越多，虽然还要经过更多临床试验的验证。在未来的五年到十年之间，去甲基化以诱导肿瘤细胞良性分化将会变成一个极为重要的癌症治疗方向。

肿瘤资讯：您对喜滴克这个药物做了大量的基础研究，请您介绍一下喜滴克临床研究的相关情况？另外，与其它去甲基化药物相比，喜滴克有什么特点？

赖基铭教授：虽然目前去甲基化的药物并不多，但是也能够通过数据比较出相对的优劣。马军教授牵头的一项多中心的临床试验，研究喜滴克用于MDS的疗效。既往已经进行了多个临床前的试验，目前是在Ⅱ期临床试验的对比阶段。预期会得到喜滴克临床疗效的确切结果。未来，我们还会着重开发喜滴克应用于恶性脑瘤的适应症。

就药物相关的不良反应来看，喜滴克确实比其它去甲基化药物有着显著的优势。首先，喜滴克是人尿粹取的生物制剂，无太大不良反应。而其它去甲基化或诱导分化的西药，不良反应均较为明显，甚至导致病人因不良反应而无法继续接受治疗。这是喜滴克作为生物制剂的重要优势。另外，除血液疾病外，喜滴克在各类实体肿瘤治疗中具有广泛的有效性，这是喜滴克与其它现有去甲基化药物相比的最大优势。

肿瘤资讯：骨髓增生异常综合征（MDS）是种难治的异质性疾病，喜滴克用于MDS治疗的情况是怎样的呢？喜滴克适用于哪些类型的MDS患者呢？

赖基铭教授：MDS是骨髓增生分化不良所致，可以分为诸多类别，比如红细胞增生不良、白细胞增生不良、血小板增生不良等。如果仅存在其中一种细胞的增生不良，则属于轻型MDS。轻型MDS患者使用其它去甲基化的西药而导致较为严重的不良反应，是很不值得的。我的一名患者原来每两个月就需要输血治疗药物相关的严重副作用，而使用喜滴克约两个月以后，便没有再出现类似的不良反应。另外一例病人，八年间血小板从未高于20*10 9/L，需要不断输注血小板、以防止出现大出血等严重并发症，后来他的疾病出现快速恶化，但在使用喜滴克一个月以后，他的血小板已经上升至100*10 9/L以上。所以，针对轻型MDS、容易治疗但不能耐受严重不良反应的患者，喜滴克有着绝对的优势。

对于重症MDS，其它去甲基化和诱导分化的西药制剂有很大的问题，一般是停药后肿瘤即会复发。目前，相关临床试验已经证实，与阿扎胞苷（Vidaza）、地西他滨等其它去甲基化西药相比，喜滴克在改善重症MDS症状和血液系统征象、增加患者的耐受性等方面都有显著优势。

肿瘤资讯：目前去甲基化药物在MDS、AML血液肿瘤领域已有较为成熟的应用经验，您认为去甲基化药物的应用前景如何？去甲基化药物最有可能在哪些领域取得更深度的进展？

赖基铭教授：去甲基化药物的应用前景极为广泛。首先是去甲基化药物与化疗或放疗的联合使用。我们知道，喜滴克是疗效显著的去甲基化、诱导分化的生物制剂，但是除了某些癌种，我们并不是太推荐单独使用喜滴克。喜滴克的最佳使用方法是与化疗联合使用。从临床观察和研究数据来看，喜滴克也能增加放疗的疗效。

其次是在预防癌症发生中的应用。未来，喜滴克的一个颇具临床应用前景的方向是在有家族遗传史、易感性较高的家族中预防肿瘤的发生。在患癌风险较高的人群中，研究喜滴克的去甲基化和诱导良性分化作用是否能够抑制异常基因的表达，从而降低罹癌风险。

另一个应用方向是预防肿瘤患者的疾病复发。喜滴克是从根本上调控细胞的基因表达。但是，这方面还需要选择适当的病人进行适当的临床验证。

最重要，也是未来最有潜力的发展在于免疫调控。肿瘤细胞抑制了人体的免疫防御系统，如T细胞等。目前的免疫检查点抑制剂，包括anti-PD-1和anti-PD L1，已经证实在某些病人中疗效相当显著。但是，免疫抑制剂仅在部分患者中有应答。也有研究发现，即便免疫抑制剂能够解除肿瘤细胞T细胞的抑制，也无法让其完全恢复活性，从而导致免疫抑制剂的抗肿瘤疗效棋差一着。而这所缺失的一步，目前的研究结果认为是过度甲基化的作用。过度甲基化使得T细胞处于耗竭状态，这种情况下使用喜滴克的去甲基化作用，可以使T细胞完全恢复活力，增强抗肿瘤强度。我们称这种现象为“回春”。喜滴克的“回春”功用是非常值得开发和期待的。因此，我极为看好喜滴克与目前最具影响力的免疫抑制剂的联合应用。期待能有更多的临床验证。

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