整理：阿文
来源：肿瘤资讯
自2011年以来黑色素瘤的治疗发生了翻天覆地的变化，小分子靶向药物BRAF抑制剂(vemurafenib于2011年批准、dabrafenib于2013年批准)、MEK抑制剂 (trametinib于2013年批准)、免疫治疗药物CTLA-4单抗 (ipilimumab于2011年批准)及PD-1单抗(nivolumab于2014年批准、pembrolizumab于2014年批准)等相继通过美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，FDA)审批，用于晚期黑色素瘤治疗[1] ； 逐渐取代了既往的标准化疗药物达卡巴嗪。本文全面介绍黑色素瘤免疫治疗的历史回顾及进展。
（一）疾病背景与流行病学
自从1804年Rene Laenneic第一次提出黑色素瘤是一种特殊的实体肿瘤，到1840年Samuel Cooper将晚期黑色素瘤称为“不能治疗的”疾病，时间已经过去了200多年。在这两个多世纪的摸索中，除了达卡巴嗪几乎没有任何有效对付这一顽症的武器；晚期黑色素瘤的治疗裹步不前[2]。黑色素瘤起源于色素细胞，其原发部位包括皮肤、眼睛以及不同部位的粘膜上皮组织如鼻腔、口腔、直肠、肛管、泌尿生殖道等。与皮肤黑色素瘤相比，粘膜等其他部位黑色素瘤相对少见。
2015年在美国大约有73,870例新发皮肤黑色素瘤病例，其中男性42,670例，居男性癌症发病率第五位，女性31,200例，居女性癌症发病率第七位；黑色素瘤导致死亡共9,940例，其中男性6,640例，女性3,300[3]。亚洲人群是黑色素瘤的低发人群，但据日本近年来的统计也呈上升趋势。根据2016年在《CA Cancer J Clin》发表的中国大陆最新癌症统计数据显示：在中国2015年大约有8000新发皮肤黑色素瘤病例，其中男性4300例，女性3700例；导致死亡共3200例[4]。
（二）CTLA-4单抗 (Ipilimumab)在晚期黑色素瘤的拓展
最早于2011年3月28日得到美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤；并于2015年10月28日被美国FDA批准，用于早期黑色素瘤辅助治疗[5,6]。
1. 由于ipilimumab最初III期注册研究出色的结果，于2010年发表于《新英格兰医学杂志》[7]
背景：转移性黑色素瘤患者的总生存几十年来一直没有改善。本III期研究探索Ipilimumab联合gp100、Ipilumumab单用对比gp100单用在既往接受过治疗的转移性黑色素瘤患者的疗效与安全性。
方法：入组共676例患者为不可切除III期或IV期、经既往治疗后出现疾病进展的黑色素瘤患者（需要HLA-A*0201阳性）；经3:1:1随机分配至Ipilimumab联合gp100（403例患者）、Ipilumumab单用（137例患者）与gp100单用（136例患者）。主要研究终点为OS。
结果：相比gp100单用，Ipilimumab联合gp100显著改善OS，从6.4个月延长至10.0个月（风险比为0.68，P<0.001）；相比gp100单用，Ipilimumab单用也显著改善OS，从6.4个月延长至10.1个月（风险比为0.66，P = 0.003）；而Ipilimumab联合gp100与Ipilimumab单用没有OS显著性差异（风险比为1.04; P = 0.76）。
Ipilimumab组10%到15%的患者出现3或4级免疫相关不良事件，而gp100组为3%。研究中出现14例（2.1%）与研究药物相关的死亡，其中7例与免疫相关不良事件有关。
结论：相比gp100单用，Ipilimumab联合gp100或Ipilimumab单用均显著改善既往接受过治疗的转移性黑色素瘤患者的总生存；不良事件可能是严重的、持续时间较长，但是绝大多数在接受合适的治疗后是可逆的。
2. Ipilimumab联合达卡巴嗪对比达卡巴嗪用于既往未经治疗转移性黑色素瘤的III期注册研究由于其出色的结果，于2011年发表于《新英格兰医学杂志》[8]
背景：一项既往III期研究提示：相比gp100单用，Ipilimumab单用（剂量为每公斤体重3 mg）显著改善既往接受过治疗的转移性黑色素瘤患者的总生存；本III期研究探索Ipilimumab（剂量为每公斤体重10 mg）联合达卡巴嗪化疗对比达卡巴嗪用于既往未经治疗转移性黑色素瘤患者的疗效与安全性。
方法：共502例既往未接受治疗转移性黑色素瘤患者经1:1随机至Ipilimumab（剂量为每公斤体重10 mg）联合达卡巴嗪化疗与达卡巴嗪联合安慰剂组；主要研究终点为OS。
结果：与达卡巴嗪单用相比，Ipilimumab联合达卡巴嗪显著改善OS，从9.1个月延长至11.2个月（风险比为0.72; P<0.001）。在Ipilimumab联合达卡巴嗪组与达卡巴嗪组分别有56.3%和27.5%的患者出现3或4级不良事件；在联合治疗组无研究药物相关死亡或胃肠道穿孔。
结论：与达卡巴嗪单用相比，Ipilimumab联合达卡巴嗪显著改善既往未经治疗转移性黑色素瘤患者OS；该研究中出现的不良事件与既往研究相似，但是与既往研究相比该研究中肝功能异常比例较高、胃肠道事件比例较低。
3.Ipilimumab用于早期黑色素瘤的III期研究（EORTC 18071）于2015年发表于《柳叶刀肿瘤学杂志》，其更新结果于2016年ESMO公布，并同期发表于《新英格兰医学杂志》[9,10];本文介绍其最新结果；
背景：既往研究已经证明了Ipilimumab在晚期黑色素瘤患者的疗效，本III期研究探索III期黑色素瘤患者完整切除术后Ipilimumab辅助治疗是否可以降低复发（Ipilimumab剂量为每公斤体重10 mg）。
方法：共951例III期皮肤黑色素瘤患者在接受完整切除术后，经1：1随机分配至Ipilimumab组与安慰剂组，共使用3年或至疾病复发、或不可接受的毒性。主要研究终点为无复发生存；次要研究终点包括：OS、远处无转移生存及安全性。
结果：中位随访5.3年，Ipilimumab组与安慰剂组5年无复发生存率分别为40.8%与30.3%（风险比为0.76; 95% CI, 0.64 - 0.89; P<0.001）；也显著改善次要研究终点OS与无远处转移生存。Ipilimumab组与安慰剂组分别有54.1%和26.2%的患者出现3或4级不良事件；在两组3或4级免疫相关不良事件发生率分别为41.6%和2.7%。在Ipilimumab组，5例患者（1.1%）因免疫相关不良事件而导致死亡。
结论：对于有高复发风险的III期黑色素瘤患者，Ipilimumab作为辅助治疗显著改善无复发生存、OS与远处无转移生存；Ipilimumab组免疫相关不良事件发生率更高。
（三）PD-1单抗 (Pembrolizumab)在晚期黑色素瘤的拓展
最早于2014年9月4日得到美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤二线治疗，即：经Ipilimumab治疗进展后，或BRAF抑制剂治疗进展后（如果患者有BRAF突变），是第一个得到批准用于黑色素瘤的PD-1单抗；之后于2015年12月28日得到美国FDA批准用于晚期黑色素瘤一线治疗[11,12]。
1.Pembrolizumab最初用于晚期黑色素瘤的研究于2013年发表于《新英格兰医学杂志》(注：该文章发表的时候，该药通用名为Lambrolizumab，但化学代号为MK-3475)[13]
背景：PD-1受体是T细胞负性效应检查点，抑制免疫系统对于肿瘤的作用。本研究探索PD-1单抗MK-3475在晚期黑色素瘤患者的疗效与安全性。
方法：入组患者为晚期黑色素瘤患者，或接受过既往免疫检查点抑制剂Ipilimumab或未接受Ipilimumab治疗；剂量为每公斤体重10 mg（每2周或每3周），或每公斤体重2 mg（每3周）。每12周进行肿瘤评估。
结果：共135例晚期黑色素瘤患者接受治疗；与治疗相关的常见不良事件为疲劳、皮疹、瘙痒；绝大多数不良事件为低级别。在所有剂量组，经RECIST 1.1评估确认的ORR为38%（95% CI, 25 – 44）；每2周接受MK-3475（每公斤体重10 mg）确认的ORR为最高（52%; 95% CI, 38 - 66）。既往接受过Ipilimumab与未接受过的患者ORR没有显著性差异；在绝大多数患者缓解是持久的；截止2013年3月分析时在52例出现缓解的患者中，42例（81%）患者仍在接受研究治疗。本研究中135例晚期黑色素瘤患者中位PFS超过7个月。
结论：对于晚期黑色素瘤患者，包括既往接受过Ipilimumab治疗后进展的患者，给予MK-3475能够带来很高并持久的肿瘤缓解，并且不良事件主要为1级或2级。
2. Pembrolizumab对比研究者选择化疗对于Ipilimumab治疗失败的晚期黑色素瘤的II期研究(KEYNOTE-002)于2015年发表于《柳叶刀肿瘤学杂志》[14]
背景：晚期黑色素瘤患者在接受过Ipilimumab治疗后进展，BRAF抑制剂或MEK抑制剂或两者联合（如果为BRAF阳性）治疗后进展，后续治疗手段非常有限。本II期研究探索了两种不同剂量的Pembrolizumab对比研究者选择的化疗对于既往治疗失败患者的疗效与安全性。
方法：本研究为一项随机II期研究，入组患者为接受Ipilimumab治疗后进展，BRAF抑制剂或MEK抑制剂或两者联合（如果为BRAF阳性）治疗后进展的晚期黑色素瘤患者。主要研究终点为PFS。
结果：从2012年11月到2013年11月，共纳入540例患者：其中180例随机至Pembrolizumab 2 mg/kg组、181例随机至Pembrolizumab 10 mg/kg组、179例随机至化疗组。相比化疗，两个剂量组Pembrolizumab均显著改善PFS（2 mg/kg组风险比为0.57，95% CI 0.45–0.73; p<0.0001；10 mg/kg组风险比为0.50，0.39–0.64;p<0.0001）。Pembrolizumab组最常见的3级或4级不良事件为疲劳（在2 mg/kg组有2例患者（1%）、在10 mg/kg组有1例患者（<1%））；化疗组有8例患者（5%）。
结论：该研究证实对于Ipilimumab治疗失败的晚期黑色素瘤患者Pembrolizumab应取代化疗作为标准治疗。
3.Pembrolizumab头对头对比Ipilimumab用于晚期黑色素瘤一线治疗的III期研究（KEYNOTE-006），于2015年发表于《新英格兰医学杂志》[15]
背景：Ipilimumab是晚期黑色素瘤患者一线标准治疗；本研究探索PD-1单抗Pembrolizumab是否可以优效于Ipilimumab。
方法：本研究为随机、对照、III期研究，共纳入834例晚期黑色素瘤患者，经1:1:1分配至Pembrolizumab每2周或每3周组（剂量为每公斤体重10 mg），或Ipilimumab每3周组（剂量为每公斤体重3 mg）；主要研究终点为PFS与OS。
结果：估计6个月PFS率在Pembrolizumab每2周组、每3周组及Ipilimumab组分别为47.3%、46.4%及26.5%（风险比均为0.58， P<0.001）；12个月OS率在Pembrolizumab组均显著改善。ORR在Pembrolizumab组较Ipilimumab组显著改善（每2周组、每3周组及Ipilimumab组分别为33.7%、32.9%及11.9%；P<0.001）。3至5级治疗相关不良事件在Pembrolizumab组较Ipilimumab组为低（分别为13.3%、10.1%及19.9%）。
结论：对于晚期黑色素瘤患者，相比Ipilimumab，PD-1单抗Pembrolizumab显著改善PFS、OS，且高级别毒性发生率更低。
（四）PD一1单抗 (Nivolumab)在晚期黑色素瘤的拓展
最早于2014年12月22日得到美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤二线治疗，即：经Ipilimumab治疗进展后，或BRAF抑制剂治疗进展后（如果患者有BRAF突变），是第二个得到批准用于黑色素瘤的PD-1单抗；之后于2015年11月24日得到美国FDA批准用于晚期黑色素瘤一线治疗(限于无BRAF突变患者)；[16,17]。
1. Nivolumab在Ipilimumab治疗失败或初治晚期黑色素瘤患者I期研究最早于2013年发表于《临床肿瘤学杂志》[18]
方法：本研究为I期研究，共纳入90例不可切除III期或IV期黑色素瘤患者，既往未接受过Ipilimumab治疗或接受至少一个既往治疗后进展（队列1到3共34例患者），或接受既往Ipilimumab治疗后进展（队列4到6共56例患者）；患者接受Nivolumab每2周（前24周），剂量为每公斤体重1 mg、3 mg或10 mg；24周后为每12周使用直至2年；单用或联合多肽疫苗。
结果：在各剂量组Nivolumab联合疫苗耐受性良好。对于Ipilimumab治疗失败或未接受Ipilimumab治疗的患者，ORR均为25%；在中位随访8.1个月时缓解持续时间尚未达到。肿瘤组织中PD-L1表达与Nivolumab组有缓解相关，但没有PD-L1表达并不能排除出现缓解。Nivolumab治疗进展患者仍对Ipilimumab有缓解。
结论：对于Ipilimumab治疗失败或未接受Ipilimumab治疗的晚期黑色素瘤患者，Nivolumab 3mg/kg单用或联合多肽疫苗耐受性良好；缓解持久（可达140周）。
2.Nivolumab对比化疗（达卡巴嗪）用于晚期黑色素瘤一线治疗的III研究CheckMate 066，于2014年发表于《新英格兰医学杂志》[19]
背景：既往研究已经正式了对于Ipilimumab治疗失败的黑色素瘤患者NIvolumab的疗效与安全性。本研究探索Nivolumab作为一线治疗对于既往未接受治疗晚期黑色素瘤患者疗与安全性。
方法：共418例既往未接受治疗的转移性黑色素瘤患者（无BRAF突变）纳入本研究，随机分配至Nivolumab组（剂量为每公斤体重3 mg、每2周）或达卡巴嗪化疗组。主要研究终点为OS。
结果：相比达卡巴嗪化疗组，Nivolumab组显著改善1年OS率：两组分别为72.9%与42.1%（风险比为0.42; 99.79% CI, 0.25 - 0.73; P<0.001）；两组中位PFS分别为5.1个月与2.2个月（风险比为0.43; 95% CI, 0.34 - 0.56; P<0.001）；两组ORR分别为40.0%与13.9%（比数比为4.06，P<0.001）。
Nivolumab组常见不良事件为疲劳、瘙痒及恶心；两组分别有11.7%与17.6%的患者出现3级或4级药物相关不良事件。
结论：既往未接受治疗的转移性黑色素瘤患者（无BRAF突变），相比达卡巴嗪Nivolumab显著改善OS与PFS。
（五）免疫治疗联合疗法在晚期黑色素瘤的拓展
Nivoluamb联合Ipilimumab最早于2015年9月30得到美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤（限于BRAF野生型），之后又于2016年1月23得到美国FDA批准用于晚期黑色素瘤（不限BRAF突变状态）一线治疗[20,21]。
1 .Nivolumab联合Ipilimumab对比Ipilimumab单用在晚期初治黑色素瘤的双盲、随机研究于2015年4月发表于《新英格兰医学杂志》[22]
背景：一项既往I期剂量爬坡研究提示Nivolumab联合Ipilimumab用于晚期黑色素瘤患者ORR更高；提示了联合治疗的潜力。
方法：本研究为一项双盲研究，共纳入142例既往未接受治疗的转移性黑色素瘤患者，经2:1随机分配至Ipilimumab联合Nivolumab组或安慰剂组；主要研究终点为BRAF V600野生型患者经研究者评估、确认的ORR。
结果：对于BRAF野生型的患者，联合治疗组与Ipilimumab单用组确认的ORR分别为61%（44/72）与11%（4/37），P<0.001（其中联合治疗组16例患者（22%）出现CR，而Ipilimumab组没有CR）。
两组药物相关3或4级不良事件分别出现于54%与24%的患者；与免疫治疗相关的不良事件与既往I期研究相似，绝大多数事件可以通过合适的治疗后缓解。
结论：对于既往未接受治疗的晚期黑色素瘤患者，Nivolumab联合Ipilimumab较Ipilimumab显著改善ORR与PFS；联合治疗组安全性状况可接受。
2. Nivolumab联合Ipilimumab对比Ipilimumab或Nivolumab单用在晚期初治黑色素瘤的双盲、随机III期研究Checkmate 067于2015年5月发表于《新英格兰医学杂志》[23]
背景：既往研究提示Nivolumab联合Ipilimumab对于转移性黑色素瘤患者有协同效应。本双盲、III期研究探索Nivolumab单用或联合Ipilimumab对于Ipilimumab单抗对于转移性黑色素瘤患者的疗效与安全性。
方法：本研究共纳入945例既往未接受治疗的III或IV期黑色素瘤患者，经1:1:1随机分配至Nivolumab单用组、Nivolumab联合Ipilimumab组或Ipilimumab单用组；协同主要研究终点为PFS与OS；本文报道了PFS的结果。
结果：相比Ipilimumab单用，联合治疗组显著改善PFS：分别为11.5个月与2.9个月（风险比为0.42;99.5% CI, 0.31 - 0.57; P<0.001）；Nivolumab单用组也显著改善PFS：分别为6.9个月对比2.9个月（风险比为0.57; 99.5% CI, 0.43 - 0.76;P<0.001）。在Nivolumab单用组、联合治疗组及Ipilimumab单用组，治疗相关3级或4级相关不良事件发生率分别为16.3%、55.0%与27.3%。
结论：对于既往未接受治疗的转移性黑色素瘤患者，Nivolumab单用或联合Ipilimumab较Ipilimumab单用显著改善PFS。
（六）总结
免疫治疗PD-1、CTLA-4单抗（尤其是PD-1）是近年来各大实体肿瘤中的明星药物，黑色素瘤在所有实体瘤中对免疫治疗最为敏感疗效也最好。
2011年Ipilimumab被美国FDA批准，2014年Pembrolizumab与Nivolumab相继被美国FDA批准，给晚期黑色素瘤患者带来新的治疗选择。
2015年免疫联合治疗的数据在ASCO年会公布，并发表于《新英格兰医学杂志》，一度成为肿瘤学界轰动性事件；联合治疗提高了晚期黑色素瘤患者的治疗效果，同时副作用更大。
Ipilimumab辅助治疗用于早期黑色素瘤患者，降低疾病复发；其更新结果在ESMO 2016公布，并同期发表于《新英格兰医学杂志》。
参考文献：
1. FDA Press Release, FDA approves Opdivo for advanced melanoma. December 22, 2014.
2. 郭军. 2009年黑色素瘤研究及治疗进展.
3. Cancer Statistics 2015. CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29.
4. Cancer Statistics in China, 2015. CA CANCER J CLIN 2016.
5. FDA Press Release, FDA Approves Yervoy for Late-Stage Melanoma.
6. FDA Press Release, FDA Approves Yervoy to Reduce the Risk of Melanoma Returning after Surgery.
7. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23.
8. Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517-26.
9. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015 Published Online April 1, 2015.
10. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. This article was published on October 8,2016, at NEJM.org.
11. FDA News Release FDA approves Keytruda for advanced melanoma. September 4, 2014.
12. FDA Approves Expanded Indication for Keytruda (pembrolizumab) for the Treatment of Patients with Advanced Melanoma. December 18, 2015.
13. Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti–PD-1) in Melanoma. N Engl J Med 2013;369:134-44.
14. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trialLancet Oncol 2015; 16: 908–18.
15. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. This article was published on April 19,2015, at NEJM.org.
16. FDA approves Opdivo for advanced melanoma. December 22, 2014
17. FDA Okays First-line Nivolumab Alone in Melanoma. November 24, 2015.
18. Safety, Efficacy, and Biomarkers of Nivolumab With Vaccine in Ipilimumab-Refractory or -Naive Melanoma. J Clin Oncol 2013;31:4311-4318.
19. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. This article was published on November 16, 2014, at NEJM.org.
20. Nivolumab in combination with ipilimumab. September 30, 2015.
21. ASCO Post. Nivolumab Plus Ipilimumab Receives Expanded FDA Approval in Unresectable or Metastatic Melanoma Across BRAF Status.
22. Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma. This article was published on April 20, 2015, at NEJM.org.
23. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. This article was published on May 31, 2015, at NEJM.org.
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