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左半？右半？RAS野生型转移性结直肠癌原发部位可以预测预后

2016年11月07日

编译：Dr Kang

来源：肿瘤资讯

重点：转移性结直肠癌（mCRC）存在明显异质性的，不同原发部位起源的肿瘤其存在临床和分子学上的不同。

前言

CRYSTAL是一个大型的III期随机对照研究，该研究结论显示，与单纯FORFIRI化疗方案相比，西妥昔单抗联合FORFIRI化疗显著延长RAS野生型的mCRC患者的总生存（OS）、中位生存期（PFS）以及客观缓解率（ORR）。FIRE-3也是一项大型的III期随机对照试验，该研究的结论显示：在RAS野生型的mCRC患者中，与贝伐珠单抗加FORFIRI方案相比，西妥昔单抗联合FORFIRI一线治疗使患者的OS显著延长，而在RAS突变型患者中，两组的中位OS相似。

由于结直肠癌存在明显的肿瘤异质性，不同部位起源的肿瘤，其临床和分子学上都有着明显的不同。左侧的肿瘤（包括1/3的横结肠、结肠脾曲、降结肠、乙状结肠以及直肠，被称为“远端肿瘤”)起源于胚胎后肠，与之相对应的是，右侧的结直肠肿瘤（盲肠、阑尾、升结肠、肝曲和2/3的横结肠）起源于胚胎中肠。在进行回顾性分析时，我们不能将横结肠按照起源进行方法学的划分，仅以左侧和右侧来进行区分。左侧和右侧的肿瘤具有各自独特的基因表达谱，这与胚胎起源差异是一致的。值得注意的是，右侧的结肠癌更加频繁的表现出一些不良的预后因素，比如BRAF的阳性突变，微卫星病灶的不稳定性，高突变，粘液腺癌等，而左侧的结直肠癌则具有较好的预后因素，包括存在EGFR抑制剂敏感表型（EGFR/ERBB2），表皮调节素高，拥有经典的染色体不稳定性。

在NCIC CTG CO.17试验报道了结直肠癌患者肿瘤起源部位与预后相关。Wang等的研究发现，加入西妥昔单抗作为一线或二线治疗能够显著延长左侧结直肠癌患者的PFS、OS以及ORR。最近的研究显示，左侧结直肠癌和右侧结直肠癌在EGFR通路的激活程度上存在着不同，这就引出了抗EGFR治疗可能对于不同部位起源的肿瘤其作用也不同的假说。

正是基于以上的研究基础，我们在两项大型的国际多中心的临床试验中来检验对于RAS野生型的晚期结直肠癌患者采用一线FORFIRI联合西妥昔单抗治疗其肿瘤发病部位对于疾病的预后和预测潜在价值。

目的

探讨RAS野生型的mCRC患者接受一线治疗的临床试验方案中其肿瘤原发部位在疾病的预后和预测方面的价值。回顾两项转移性结肠癌一线治疗的临床试验，分别是包括CRYSTAL和FIFR-3，前者将FOLFIRI方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊力替康）联合西妥昔单抗和西妥昔单抗联合伊力替康作为一线的治疗进行对照；后者将FORFIRI联合西妥昔单抗和FORFIRI联合贝伐珠单抗作为一线治疗进行对照研究。

方法

搜集两项临床试验中的RAS野生型mCRC患者的数据资料，对于CRYSTAL的主要研究终点是PFS，而FIRE-3的主要研究终点是ORR，PFS和ORR均由独立的审查委员会进行评估。作为临床研究的一部分，在CRYSTAL研究中，患者的种族（包含白人、黑人、亚裔、西班牙裔白人以及其他）也在进行入组研究时就进行了搜集，而在FIRE-3的研究仅在德国和澳大利亚人群中筛选入组患者，所以大多数都是白人。在本文中，患者种族的界定为白人和非白人。

数据统计

ORR采用Logistic回归模型，PFS和OS采用Cox回归模型进行分析，所有的数据采用RAS软件统计，P值小于0.05有显著统计学意义

结果：在CRYSTAL和FIFR-3试验RAS野生型的mCRC患者中，肿瘤发病部位在左侧的（两个临床试验人数分别是142和157）PFS、OS以及ORR相较于起病部位在右侧的（两个临床试验人数分别是33和38）患者有着显著的优势。在两个临床试验中，RAS野生型的mCRC患者原发病灶在左侧的，接受FORFIRI方案联合西妥昔单抗组相较于FROFIRI方案和FORFIRI联合贝伐珠单抗组存在明显的OS的提高。与之相反的是，发生在右侧的RAS野生型的mCRC预后较差。在CRYSTAL试验中，FORFIRI加西妥昔单抗仅有有限的生存获益，在FIRE-3试验中，进行FORFIRI联合西妥昔单抗和FRRFIRI联合贝伐珠单抗的治疗也看到类似的结论。观察到原发肿瘤的部位与治疗后的OS呈显著相关（CRYSTAL试验的ORR是1.95,，95%CI 1.09-3.48；FIRE-3试验的ORR是0.40，95%CI是0.23-0.70），在研究RSA野生型的多变量模型中，还纳入性别、先前接受的辅助治疗、BRAF突变状态等变量。

讨论

研究结果发现，原发肿瘤的部位是疾病的预后因素，给予一线的治疗方案患者的预后不同，这表明对于右侧mCRC需要发展新的治疗策略。在CRYSTAL和FIRE-3两项试验中，FORFIRI联合西妥昔单抗治疗mCRC的治疗有效性左侧要高于右侧。这些发现以及其他的一些研究均提示结肠癌存在明显的肿瘤异质性。根据多变量因素分析显示，不同部位肿瘤对FORFIRI联合西妥昔单抗治疗反应的异质性不受BRAF突变状态影响，这提示肿瘤部位是一个独立的预后因素。值得一提的是，尽管BRAF突变的肿瘤也可能存在BRAF突变样的基因表达特征，而这些在右侧晚期转移性结直肠癌更为常见。这些问题就提示我们在以后的研究中要更多的去了解右侧mCRC的生物学特征，开发更多有效的治疗手段。提高我们对不同部位肿瘤的生物学特征的认识是非常有必要的，将更有利于我们去预测肿瘤治疗的获益。我们的研究发现，肿瘤的发病部位对于RAS野生型的mCRC来说既有预测相关的价值，又有预后相关的价值。

结论及意义：

CRYSTAL和FIRE-3试验中RAS野生型的患者原发病灶在肿瘤左侧的预后要显著优于在右侧。对于发生在左侧的转移性结直肠癌患者，能够从FORFIRI联合西妥昔单抗（与FROFIRI或FORFIRI联合贝伐珠单抗相比）的一线治疗中明显获益，而发生在右侧时则获益有限。对于以后进行晚期转移性结直肠癌采用抗EGFR治疗时应该详细的搜集患者的肿瘤起病部位的信息，同时也需要进一步研究哪些RAS野生型的mCRC亚组人群能够从西妥昔单抗治疗中获益。

责任编辑：Lilith

文献来源：

http://www.medicalnewstoday.com/articles/313461.php

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