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多靶点协同，重塑微环境：B7-H4 ADC联合PD-1/TIGIT双特异性抗体及PARP抑制剂展现抗肿瘤增效新机制

04月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着精准医学与肿瘤免疫学的发展，抗肿瘤治疗已从单一通路的阻断迈入多靶点、多机制协同干预的新阶段。肿瘤微环境的高度复杂性使得单一疗法往往难以实现持久的肿瘤控制，肿瘤细胞常通过上皮－间质转化、血管生成以及免疫抑制来实现免疫逃逸与耐药。因此，探索抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体与小分子靶向药物的联合应用，以期在肿瘤细胞杀伤与免疫微环境重塑之间形成合力，已成为当前肿瘤治疗领域的前沿探索方向。在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上，一项临床前研究（摘要号：7172/4）深入探讨了B7-H4-TOP1i ADC、PD-1/TIGIT双特异性抗体以及PARP抑制剂联合应用的作用机制，为多维协同抗肿瘤策略提供了强有力的科学依据^[1]（图1）。

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图1. 2026 AACR摘要标题（摘要号：7172/4）

打破免疫抑制与耐药瓶颈：微环境重塑的迫切需求

肿瘤的发生与发展并非孤立的细胞增殖过程，而是伴随着肿瘤微环境的深刻改变。在实体瘤中，缺氧、异常的血管生成以及免疫抑制细胞的大量浸润，共同构建了一道阻碍药物递送和效应T细胞杀伤的“物理与免疫屏障”。

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断癌细胞逃避免疫检测的信号通路，显著推进了癌症治疗，自2010年伊匹木单抗首次获批以来，已为众多癌症患者带来持久的疗效和长期的生存获益。然而，ICIs的疗效在不同个体和癌症类型之间差异显著，相当一部分患者会出现耐药或无反应^[2]。其核心原因在于单一治疗手段难以全面逆转复杂的肿瘤微环境。因此，如何通过机制互补的药物组合，在杀伤肿瘤细胞的同时，阻断血管生成、抑制上皮－间质转化进程并全面激活系统性免疫应答，是目前亟待解决的临床痛点。

机制协同的科学基础：ADC、双特异性抗体与靶向药的“强强联合”

针对上述挑战，将不同作用机制的创新药物进行联合，有望产生“1+1+1>3”的协同增效作用：

B7-H4-TOP1i ADC：B7-H4在多种实体瘤中高表达，而B7-H4-TOP1i ADC能够精准靶向B7-H4阳性肿瘤细胞，将拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）直接递送至肿瘤内部，造成DNA损伤并诱导肿瘤细胞凋亡^[1]。
PD-1/TIGIT双特异性抗体：TIGIT与PD-1通路在抗肿瘤免疫中扮演着协同的“刹车”角色。双特异性抗体可通过单分子同时阻断这两个关键的免疫检查点，不仅能解除T细胞的耗竭状态，还能促进效应T细胞的增殖与活化^[2]。
PARP1选择性抑制剂：PARP抑制剂通过阻断DNA损伤修复途径，与B7-H4-TOP1i ADC形成机制上的合成致死效应，进一步放大DNA损伤信号，同时其在调节免疫细胞（如巨噬细胞）功能方面也展现出潜在价值^[1]。

AACR 2026最新前沿：单细胞转录组学揭示联合方案的深层药效动力学

为了明确上述三药联合或两两联合的药效动力学机制与协同作用，研究人员在MC38 hB7-H4 P1A9小鼠同基因肿瘤模型中开展了深入的单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析。研究共筛选了356,930个高质量细胞，通过基因集富集分析（GSEA）和伪样本差异表达分析（DEA），揭示了这一联合方案在转录组水平的深刻重塑作用^[1]。

肿瘤内在程序的全面抑制：研究结果显示，含有B7-H4-TOP1i ADC+PD-1/TIGIT双特异性抗体+PARP抑制剂的联合治疗组在肿瘤细胞中引发了最为显著的转录变化。联合治疗有效抑制了肿瘤细胞的上皮－间质转化、缺氧以及血管生成等关键标志物。特别是在“B7-H4-TOP1i ADC+PD-1/TIGIT双特异性抗体”的联合治疗组中，血管内皮生长因子A（Vegfa）的表达显著下降，从源头上切断了肿瘤血管生成的信号（图2）。

图2. 研究中Vegfa下降变化图
免疫微环境的系统性激活：与对照组相比，所有治疗组均观察到免疫细胞浸润的增加。更重要的是，T细胞亚群分析揭示了不同药物在免疫激活中的正交优势：

T细胞群体的优化：PD-1/TIGIT双特异性抗体在CD8+T细胞中引发了最显著的转录变化。特别是在与B7-H4-TOP1i ADC联合使用时，PD-1/TIGIT双特异性抗体不仅大幅提升了效应T细胞的比例，还显著降低了免疫抑制性的调节性T细胞的占比（图3）。

图3. T细胞亚群比例变化热图
干扰素应答增强：联合治疗组的CD8+T细胞表现出高度强化的干扰素应答程序。同时，PARP抑制剂在巨噬细胞中引发了显著变化，使其表现出与T细胞相一致的干扰素应答激活（图4）。这种跨细胞类型的干扰素信号增强，标志着系统性抗肿瘤免疫的全面唤醒。

图4. 不同治疗方案对IFN-α/γ响应变化

总结与临床转化展望

单细胞测序结果清晰地勾勒出了“B7-H4 ADC + PD-1/TIGIT双特异性抗体 + PARP抑制剂”联合策略的底层逻辑：所研究的药物组合可引起转录组重塑，其特征是肿瘤细胞程序的协同抑制和免疫细胞中系统性干扰素反应的增强。B7-H4 ADC双药联合疗法可带来最广泛的肿瘤内在转录改变，而PD-1/TIGIT双特异性抗体或PARP抑制剂则分别提供正交的免疫激活，从而产生互补且可能具有协同作用的药效学效应，这是单一药物所无法实现的。目前，探索这些联合治疗策略的BLUESTAR临床试验（NCT05123482）正在患者群体中积极推进^[3]。未来，随着临床数据的进一步披露，这种“靶向递送+免疫双重解抑制+DNA损伤修复阻断”的三维联合策略，有望为晚期实体瘤患者提供一种增效降毒、逆转耐药的全新治疗选择，进一步拓宽肿瘤精准联合治疗的边界。

参考文献

[1] Morante-Palacios O, Chesebrough J, Johnson Y, et al. Combination of B7-H4-TOP1i ADC, PD-1/TIGIT bispecific antibody, and PARP inhibition orchestrates angiogenesis suppression and interferon-program activation in a syngeneic mouse model. Presented at: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2026; Abstract 7172 / 4.
[2] Chu X, et al. Co-inhibition of TIGIT and PD-1/PD-L1 in Cancer Immunotherapy: Mechanisms and Clinical Trials. Mol Cancer. 2023 Jun 8;22(1):93.
[3].Huang Y, Tan HY, Yuan J, et al. Extensive Biotransformation Profiling of AZD8205, an Anti-B7-H4 Antibody-Drug Conjugate, Elucidates Pathways Underlying Its Stability In Vivo. Anal Chem. 2024;96(42):16525-16533.

审批编号：CN-183070
过期日期：2027-04-24

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责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-wangr