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ASTRUM-002研究最终生存分析

10月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ASTRUM-002研究是一项随机对照临床试验，旨在探索化疗联合斯鲁利单抗±贝伐珠单抗在驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效及安全性。在中期分析时，斯鲁利单抗联合HLX04（贝伐珠单抗生物类似药）及化疗的联合方案已达到无进展生存期（PFS）的主要终点。近期，Cancer Communications杂志公布了总生存（OS）分析的结果。

研究简介：

研究共纳入636例未经治疗、局部晚期或转移性非鳞、非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）患者，患者不携带驱动基因突变。符合入组标准的患者，按1:1:1的比例随机分为斯鲁利单抗联合HLX04及化疗（四药组，A组）、斯鲁利单抗联合HLX04安慰剂及化疗（三药组，B组），或双安慰剂联合化疗（双药组，C组）。研究对患者及研究者设盲。主要终点为盲态独立中心评估的PFS。OS为关键次要终点。

在最终分析时，A组（n=212）、B组（n=214）和C组（n=210）的中位OS分别为23.7个月（95%置信区间[CI] 20.5-27.5个月）、26.8个月（95% CI 21.2-30.9个月）和20.3个月（95% CI 16.2-24.6个月）。与C组相比，B组的死亡风险显著降低（风险比[HR]=0.66，95% CI 0.52-0.83；P<0.001）。C组共有79例（37.6%）患者交叉接受了斯鲁利单抗联合HLX04治疗。经两阶段模型校正后，C组的中位OS为14.2个月（95% CI 11.9-17.0个月），对应B组与C组校正后HR为0.53（95% CI 0.42-0.68；P<0.001）。采用秩保持结构失效时间模型，C组校正后中位OS为17.9个月（95% CI 14.2-20.3个月），对应校正后HR为0.65（95% CI 0.51-0.83；P<0.001）。A组与B组的中位OS无统计学差异（HR=1.12，95% CI 0.88-1.42；P=0.363）。

三组的OS数据

与化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗显著延长了OS并维持了PFS获益；而加用贝伐珠单抗生物类似药HLX04并未带来进一步改善。

研究解读：

基于KEYNOTE-189研究和KEYNOTE-407研究，化疗联合免疫检查点抑制剂成为晚期驱动基因突变阴性的NSCLC患者新的标准治疗，并带来PFS和OS的双重获益。随后，包括信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗等药物均证实在化疗基础上联合上述药物可以带来PFS的改善并延长OS。ASTRUM-002研究中，在化疗基础上联合斯鲁利单抗同样获得PFS和OS的双重延长。由于该研究发起较晚，针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂已经能通过商业途径获取，因此，OS获益容易受到后续交叉效应的影响，但是在对交叉效应进行统计校正后，OS获益仍然存在，且含铂双药组的数据与历史对照组数据类似，有望为患者的治疗增加新的治疗选择。

该研究的另一个设计亮点是：增加了PD-1与贝伐珠单抗联合治疗的4药组合。在临床诊疗中发现，部分患者对免疫检查点抑制剂响应不佳，短期内出现快速进展，既往研究发现，VEGF部分参与了抑制性免疫微环境的形成。这种抑制性机制包括直接机制，如VEGF促进Treg细胞的增殖及浸润、抑制DC细胞成熟及CD8+T细胞增殖，引起T细胞耗竭、血管生成素2（Angiopoietin2）结合于巨噬细胞，导致免疫抑制等，同时还包括间接机制，如某些粘附分子表达的变化，影响效应细胞的浸润能力（如stabilin 1调节的Treg细胞浸润增加；ICAM1调节的NK细胞浸润被抑制）。因此，理论上讲，针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的组合，具有协同作用，而贝伐珠单抗作为针对VEGF这一靶点的经典药物，能否在与斯鲁利单抗组合形成的四药组合中，战胜3药组合值得关注。但结果显示，临床治疗不能单纯考虑“上强度”，4药组合的中位OS为23.7个月，在数值上差于3药组合的26.8个月，HR的点估计已经达到1.12，虽然两者之间的差异无统计学意义，但超过1的HR值仍然值得警惕和关注。很多临床试验中，更强的治疗强度并未带来更好的治疗效果，其中重要的原因是安全性问题。治疗强度的增加可能导致患者出现不良反应增加并且因不良反应导致治疗中断、治疗终止、给药延迟，甚至永久性终止给药，这些因素都会影响患者的治疗效果。此外，部分患者甚至可能会因为不良事件导致死亡。临床研究中，对于OS的定义是从随机至患者出现全因死亡的时间，也就是说患者因不良反应导致的死亡同样是需要纳入分析的。因此，如果治疗剂量或者强度不适合，患者出现频繁的严重不良事件，最终的OS可能受到严重影响。总体而言，ASTRUM-002研究回答了两个重要的科学问题：在化疗基础上联合PD-1可以延长患者生存，进一步联合贝伐珠单抗不能改善患者生存。

参考文献

DOI：10.34133/cancomm.0034

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

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魏永强

龙口市人民医院 | 肿瘤科

坚持学习，每天进步一点点。

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刘涛

内江市第一人民医院 | 口腔科

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欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！