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【中国好声音】从后线挽救治疗到一线深度缓解：BiRD桥接BCMA CAR-T细胞治疗为NDMM患者提供治疗新策略

09月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）目前仍被视为不可治愈的克隆性浆细胞疾病，尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂与抗CD38单克隆抗体的序贯应用已显著改善预后，但多数患者均会经历反复复发与耐药，最终进展为复发难治（RR）MM，此外，长期治疗相关的周围神经病变、感染、疲乏等不良事件与对生活质量的负面影响亦不容忽视。早期达到深度缓解、尤其是微小残留病（MRD）阴性已被反复证实与更长的无进展生存相关，因此“一线治疗即追求深度缓解”成为当前治疗策略的核心之一。近年来，BCMA靶向CAR-T细胞治疗在RRMM中显示出了相对更优的缓解深度，但将其前移至一线的探索仍处于早期。

不久前，苏州大学附属第一医院吴德沛教授与唐晓文教授团队一项前瞻性、单臂II期研究数据正式发表于American Journal of Hematology，报告了18例新诊断MM（NDMM）患者接受BiRD方案（克拉霉素、来那度胺、地塞米松）诱导后序贯自体BCMA CAR-T细胞治疗的初步结果¹。

BiRD作为CAR-T细胞治疗前桥接诱导的药理依据

BiRD方案由克拉霉素、来那度胺与地塞米松组成。2008年，研究人员首次将其用于NDMM患者，72例患者2年时客观缓解率（ORR）高达90.3%，长期随访显示，6.6年时ORR仍维持在约93%²，可为患者提供较高的临床获益。此外，该方案安全性良好，不含蛋白酶体抑制剂，因此避免了相关神经毒性——在接受硼替佐米治疗的患者中，周围神经病变发生率可达40%，接受沙利度胺治疗的患者中发生率高达70%，显著影响患者生活质量³。

克拉霉素是CYP3A4与P-糖蛋白的抑制剂，从作用机制来看，克拉霉素不消耗T细胞储备、不干扰白细胞分离与CAR-T细胞制备过程。2018年发表于American Journal of Hematology的一项回顾性研究结果显示，24例在Rd方案治疗、出现进展后加用克拉霉素的MM患者中，45.8%的患者重新实现了疾病缓解，提示克拉霉素治疗可使得患者克服对来那度胺-地塞米松方案耐药，具有一定的增敏作用⁴。此外，作为一种免疫调节剂，来那度胺的抗肿瘤作用已在多项研究中得到了证实，既往研究表明，来那度胺能够显著增强CAR-T细胞的扩增与抗肿瘤活性。

BiRD诱导后序贯CAR-T细胞治疗，sCR率达77.8%、5年OS率达80%

基于既往研究数据，研究人员选择BiRD方案作为CAR-T细胞输注前的快速减瘤桥接与免疫调节手段。研究共入组18例新诊断MM患者，中位年龄58岁，R-ISS分期以II期为主（10例，55.6%），8例符合mSMART3.0高危标准，其中4例为双打击患者。

所有患者先接受中位2个周期（范围1–4周期）的BiRD方案诱导，达到客观缓解（PR）及以上后，患者继续接受清淋化疗，随后分3次递增输注BCMA CAR-T细胞（总剂量约2.0×10⁷/kg）。该CAR-T细胞治疗采用全人源化单链可变区，同时整合CD28与OX40两个共刺激结构域及CD3ζ活化信号。12例患者在CAR-T细胞输注后中位3.8个月接受了序贯ASCT，其余6例根据患者意愿未行ASCT，所有患者骨髓恢复后接受10mg或25mg来那度胺维持。

图1. 患者治疗方案

BiRD诱导后ORR达100%，但仅2例（11.1%）达到完全缓解（CR），多数停留在非常好的部分缓解（VGPR，61.1%）和PR（27.8%）；CAR-T细胞输注后，严格完全缓解（sCR）率升至77.8%（14/18），另有5.6%达到CR、16.7%达到VGPR，且这一深度在后续ASCT与维持治疗后保持稳定。

图2. 患者缓解情况

中位随访22.5个月，预计的5年总生存（OS）率为80.00%±17.89%，5年无进展生存（PFS）率为75.00%±21.65%，5年累积复发率仅11.11%±10.47%，中位OS、PFS和缓解持续时间均未达到。整个随访期内仅1例患者在ASCT后18个月复发。值得注意的是，高危与标危亚组在OS和PFS上均未显示统计学显著差异。

图3. 患者生存情况

安全性方面，94%（17/18）患者出现细胞因子释放综合征（CRS），但全部为1–2级，无≥3级CRS，也未观察到任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。血液学毒性是最主要的不良事件：中性粒细胞减少发生率100%（其中≥3级83%）、贫血100%（≥3级39%）、血小板减少94%（≥3级61%），但均在治疗后恢复。BiRD阶段未报告任何神经毒性事件，EORTCQLQ-C30和QLQ-MY20量表显示，患者疼痛、乏力、情绪功能和总体健康状态自基线至CAR-T细胞治疗后均显著改善。

总结

这项II期研究在18例新诊断多发性骨髓瘤患者中验证了BiRD短期桥接后序贯自体BCMA CAR-T细胞治疗的一线治疗策略。疗效上，BiRD诱导后ORR即达100%，CAR-T细胞输注后严格完全缓解率升至77.8%，患者长期生存情况良好；安全性上，患者整体耐受性良好，无≥3级CRS，亦未观察到任何级别的ICANS，BiRD阶段未出现神经毒性事件，血液学毒性在治疗后恢复；且在CAR-T细胞治疗后，患者生活质量持续改善。值得注意的是，在mSMART 3.0定义的高危患者占比近半的情况下，高危与标危亚组在OS、PFS及累积复发率上均未显示统计学差异。

总体而言，该研究初步证明BCMA CAR-T细胞治疗在初治、T细胞状态良好的患者中，可同时实现比后线治疗更深的缓解与更轻的毒性，为细胞治疗从复发难治阶段向一线前移提供了来自中国的早期证据。未来仍需开展更大样本、多中心的随机对照试验，将该序贯方案与VRd±CD38单抗联合ASCT等现行标准进行头对头比较，并延长随访以确认缓解的长期持久性；此外，CAR-T细胞治疗与ASCT的最优序贯顺序、维持治疗的必要性、以及桥接方案中是否应纳入CD38单抗等问题，也有待在更大规模的研究中探索明确。

参考文献

1. Zhou Y, Chen J, Cui Q, et al. BiRD Regimen Followed by Anti-BCMA CAR-T Cell Immunotherapy as First-Line Therapy for Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Prospective, Single-Arm, Phase 2 Trial. Am J Hematol. 2026 Aug 25.
2. Niesvizky R, Jayabalan DS, Christos PJ, et al. BiRD (Biaxin [clarithromycin]/Revlimid [lenalidomide]/dexamethasone) combination therapy results in high complete- and overall-response rates in treatment-naive symptomatic multiple myeloma. Blood. 2008 Feb 1;111(3):1101-9.
3. Łuczkowska K, Rutka M, Rogińska D, et al. The Potential Role of Proinflammatory Cytokines and Complement Components in the Development of Drug-Induced Neuropathy in Patients with Multiple Myeloma. J Clin Med. 2021 Oct 4;10(19):4584.
4. Ghosh N, Tucker N, Zahurak M, et al. Clarithromycin overcomes resistance to lenalidomide and dexamethasone in multiple myeloma. Am J Hematol. 2014 Aug;89(8):E116-20.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-Cynthia