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【权威指南，实践落地】刘爱军教授：分子评估与序贯决策并重——LYSA华氏巨球蛋白血症实践指南解读

10月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种相对罕见的惰性B细胞淋巴瘤，中位诊断年龄约70岁。疾病虽不可治愈，但现有治疗手段已能实现长期疾病控制，多数患者生存期明显延长。近年来，随着MYD88、CXCR4等分子标志物的阐明与共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）的广泛应用，WM的诊疗策略正走向分子分型指导下的个体化选择。

近期，法国淋巴瘤研究协会（LYSA）发布了WM实践指南，针对WM的诊断、分子评估和治疗，提供了全面的循证建议。为深入解读这份指南的要点及其临床意义，【肿瘤资讯】特整理相关信息，并荣幸地邀请到北京朝阳医院刘爱军教授进行专业点评，详情如下。

一．诊断与分子评估

WM诊断须同时满足：骨髓中存在克隆性淋巴浆细胞样细胞，以及外周血存在任意水平单克隆IgM。分泌非IgM型单克隆免疫球蛋白（Ig）的淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）、非分泌性LPL，以及无骨髓侵犯的IgM分泌病例均不属于WM范畴。

骨髓评估仍是WM病理诊断的核心，建议所有疑似有症状WM或其他IgM相关疾病者行骨髓评估。骨髓评估可更全面地判断肿瘤负荷，并提供更清晰的浆细胞分化证据，以及其他诊断线索，如反应性肥大细胞和免疫球蛋白包涵体的存在。

MYD88 L265P突变在95%以上WM患者中可检出，是高频出现的分子标志，虽然并非WM特有，但具有明确诊断价值。约30%～40%的WM患者可检出CXCR4突变，其与更高骨髓浸润、更高IgM水平、有症状高黏滞血症、血小板减少及获得性血管性血友病因子缺乏相关，并影响cBTKi的疗效与预后。TP53突变在WM中较少见（5%～10%），但携带该突变者预后较差，一线治疗前应评估TP53异常，其结果影响预后判断并指导治疗选择。

二．无症状WM患者的观察和风险分层

WM为惰性不可治愈的B细胞淋巴增殖性疾病，临床表现异质性大。其前体阶段依次为IgM-MGUS和冒烟型WM，两者均无症状。一部分WM患者在诊断时无症状，其中部分患者终生无需治疗；也有部分患者在诊断时即表现为有症状。现有的无症状WM风险分层模型包含四个因素：骨髓浸润程度、血清IgM水平、β₂-微球蛋白和白蛋白。观察等待是无症状WM的标准处理策略。随访频率可根据进展风险个体化调整：低风险患者每6～12个月就诊一次，中风险患者每4～6个月一次，高风险患者每3～4个月一次。

三．一线治疗

一线治疗的主要选择为固定疗程免疫化疗（CIT）方案和cBTKi。

CIT：苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）为一线常用的方案，对症状明显或肿瘤负荷较大的患者，可实现快速疾病控制；地塞米松、利妥昔单抗联合环磷酰胺（DRC）适合进展缓慢的虚弱患者；硼替佐米、地塞米松和利妥昔单抗（BDR）方案可快速降低IgM水平，但周围神经病变是主要限制因素。

cBTKi：为WM患者的一线治疗提供了一种耐受性良好的替代选择，尤其适用于不适合CIT的患者。一线持续cBTKi治疗，包括一代BTKi和泽布替尼，可提供长期疾病控制，3～4年无进展生存（PFS）率为70%～90%。在头对头比较泽布替尼和伊布替尼治疗WM的III期ASPEN研究中，泽布替尼展现出深度缓解优势——MYD88突变患者总缓解率（ORR）达96.1%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率为40.2%，60个月无进展生存（PFS）率为74.8%、总生存（OS）率为82.8%，缓解深度随治疗时间持续加深；CXCR4突变亚组的60个月PFS率亦达70%。安全性方面，泽布替尼组房颤发生率约8%，低于伊布替尼组的25%，高血压发生率亦更低（15% vs 26%），这对心血管合并症常见的老年WM患者具有直接临床价值。

对于TP53异常患者，指南推荐cBTKi作为选择。一代cBTKi在CXCR4突变患者中的缓解深度和PFS下降，但泽布替尼在CXCR4突变患者中依然保持良好疗效。此外，泽布替尼在MYD88野生型患者的小样本研究中同样显示有效，可作为一线治疗选泽。

图1.新诊断WM的治疗建议

四．复发难治WM治疗

启动下一线治疗前，指南建议再次行骨髓活检。TP53异常可能在复发时新出现，CXCR4突变状态也可能改变，因此需复查；若考虑更换cBTKi，还应检测BTK耐药突变。同时进行全面心脏和肾功能评估。

一线CIT后复发：指南推荐cBTKi作为二线治疗。cBTKi的选择主要依据患者合并症及各药的安全性特征——泽布替尼的心血管不良事件发生率更低（ⅠA级）可作为优选。分子特征也可辅助选择，指南推荐MYD88野生型患者选用泽布替尼治疗。

图2.第一次复发或进展WM的治疗建议

后续复发：接受多线CIT治疗的患者，指南推荐cBTKi作为三线治疗；cBTKi耐药或不耐受后，可考虑使用BCL-2抑制剂或非共价BTKi治疗。

专家点评

刘爱军教授

主任医师，教授，硕士生导师，血液内科副主任

首都医科大学附属北京朝阳医院血液内科副主任
中国医药教育协会止血与血栓分会副主委兼秘书长
中国医药教育协会骨髓瘤分会常委
中国女医师协会药学专委会常委
中国民族卫生协会医疗新技术合作发展分会常委
中国女医师协会血液专委会委员,骨髓瘤学组常委
北京中西医结合分会血液专委会副主委
北京围手术期医学研究会血液专委会副主委
北京整合医学协会血液专委会常委
北京癌症防治协会止血与血栓分会常委
北京健康促进会血液肿瘤精准诊疗专委会常委
2015-2016年美国弗吉尼亚联邦大学肿瘤研究所访问学者
研究领域：血液肿瘤，特别是浆细胞肿瘤，肿瘤与出凝血
第一或通讯作者在JHO，BR等杂志发表SCI、核心期刊论文五十多篇，副主编/参编专著/教材 8部
荣获中国医药教育协会科技创新奖一等奖(第二完成人)

刘爱军教授：

WM是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，中位诊断年龄约70岁，患者以老年人为主，常合并心血管等基础疾病。疾病虽不可治愈，但治疗选择已从免疫化疗逐步扩展到cBTKi、BCL-2抑制剂等多种药物，患者长期生存明显改善。与此同时，临床决策的复杂程度也在增加：何时启动治疗、如何根据分子特征选药、复发后如何序贯用药，都需要清晰的路径来指导。LYSA实践指南将诊断、分子评估、一线治疗与复发治疗纳入统一框架，为WM的规范化全程管理提供了清晰参考。

指南把分子评估落实到治疗决策的每个环节。诊断层面，MYD88、CXCR4、TP53的突变状态既辅助诊断，也直接指导治疗选择：对于TP53异常的患者，指南推荐cBTKi作为治疗选择；CXCR4突变可降低一代BTK抑制剂的缓解深度与无进展生存，而泽布替尼在CXCR4突变患者中依然保持良好疗效；另外，泽布替尼在MYD88野生型患者中亦有效，可作为一线治疗选择。一线治疗层面，ASPEN研究的长期随访数据进一步确立了泽布替尼的地位：总缓解率达96.1%，VGPR率40.2%，60个月PFS率74.8%、OS率82.8%，且缓解深度随治疗时间持续加深；即使在CXCR4突变亚组，60个月PFS率亦达70%。WM患者以老年人为主，长期用药的安全性同样关键：泽布替尼的房颤发生率明显减低(8%vs25%)，高血压发生率亦更低（15% vs 26%）这一差异对合并心血管疾病的高龄患者具有直接的临床价值。

在复发阶段，指南同样强调以评估带动序贯决策。复发不等于需要立即治疗，治疗指征与一线相同；启动新治疗前，应重新进行骨髓与分子评估，复查MYD88、TP53、CXCR4等突变状态，若考虑更换共价BTKi，还应检测BTK耐药突变。一线免疫化疗后复发的患者，指南推荐共价BTKi作为后续治疗，具体选择可依据患者合并症及各药的安全性特征决定。这种先评估、后决策的思路，使每一线治疗都有据可循，避免了经验性的重复用药。

WM领域仍存在关键的未满足需求：缺乏CIT与cBTKi头对头随机对照研究，现有分子分层多基于回顾性数据和间接比较，证据强度有限；CXCR4突变对治疗选择的影响尚存争议，随着非共价BTK抑制剂、BTK降解剂及细胞治疗等新策略的成熟，WM的精准分层治疗有望进一步完善，真正实现从经验到精准的转变。

参考文献

[1]Roos-Weil D, Tomowiak C, Poulain S, et al. Waldenström's macroglobulinemia: The LYSA pragmatic guidelines. Eur J Cancer. 2026;232:116120. doi:10.1016/j.ejca.2025.116120

责任编辑：肿瘤资讯-张广宇
排版编辑：肿瘤资讯-zyn

10月12日

陈志成

漳州正兴医院 | 药剂科

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