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维持治疗基石：超10年随访及真实世界研究夯实长期生存获益
高危神经母细胞瘤（HR-NB）是儿童实体瘤中预后最差的疾病之一，长期以来5年生存率徘徊在较低水平。达妥昔单抗β作为维持治疗阶段的核心药物，其长期生存获益在本届SIOP大会上得到了来自HR-NBL1/SIOPEN大型前瞻性临床研究超过10年随访数据的有力验证。
针对年龄＜18个月伴MYCN扩增的HR-NB患儿，一项基于HR-NBL1/SIOPEN试验的长期随访分析纳入了422例患儿（其中177例为婴儿），中位随访时间达9.2年。研究结果显示，接受达妥昔单抗β免疫治疗的4期患儿10年EFS率显著优于未接受者（0.67±0.05 vs. 0.38±0.07，p=0.003）[1]。多因素分析显示，2009年达妥昔单抗β引入前接受治疗是EFS更差的独立影响因素。研究结论明确指出，相较于既往治疗方案，达妥昔单抗β免疫治疗的引入为这一极低龄4期HR-NB患儿带来了显著的生存改善。
另一项聚焦于年龄＞5岁（最大21岁）HR-NB患儿的HR-NBL1/SIOPEN试验长期分析同样引人关注。该研究纳入694例患儿，中位年龄6.8岁，中位随访9.2年。全人群的10年EFS率和OS率分别为0.24±0.02和0.32±0.02，而接受达妥昔单抗β治疗的患儿10年EFS率和OS率提高至0.48±0.04和0.52±0.04，对比仅接受13-顺式维甲酸治疗组的0.22±0.04和0.31±0.04，差异具有显著统计学意义（p<0.000）[2]。多因素分析显示，4期、年龄>14岁、LDH＞正常值上限2倍以及2009年前接受治疗（即达妥昔单抗β引入之前）均为EFS的独立不良预后因素。该研究结果表明，达妥昔单抗β在年龄较大的HR-NB患儿中同样发挥着至关重要的作用。
来自真实世界临床实践的数据同样为达妥昔单抗β的获益提供了佐证。一项覆盖欧洲7个国家的多国前瞻性患儿登记研究报告了其中期分析结果，共入组90例HR-NB患儿，87例接受了至少1个周期的达妥昔单抗β维持治疗，63例完成了5个周期的标准治疗。该研究涵盖了初治、难治及复发患者。生存数据显示，总体人群的2年OS率为90.3%，PFS率为65.6%；其中初治亚组的2年OS率和PFS率分别达92.0%和69.7%[3]。安全性方面，重度疼痛（评分≥7分）仅在2例患儿的第1周期中出现所有神经毒性均为1-2级，3-4级毛细血管渗漏综合征发生率为3.4%。该研究的中期分析结果支持达妥昔单抗β在HR-NB患儿维持治疗中的常规应用。
疗程优化：足疗程给药及超5周期追加带来额外缓解
在达妥昔单抗β维持治疗的获益已得到充分确证的基础上，如何优化治疗疗程以实现最大化获益成为临床关注的焦点。本届大会公布的两项研究从不同角度为这一问题提供了重要证据。
一项基于3项前瞻性临床研究患儿水平数据的加权分析系统评估了达妥昔单抗β治疗周期数与长期结局之间的关联。567例患儿纳入最终分析，中位随访时间3.78年。结果显示，达妥昔单抗β的总治疗周期数与EFS（HR=0.80/每增加1周期，p<0.001）和OS（HR=0.78/每增加1周期，p<0.001）均独立相关，即每增加1个治疗周期，EFS和OS改善约20%，且未观察到平台效应。在模拟目标研究中，完成5个周期相比<5个周期的患儿，EFS和OS的HR分别为0.46和0.44（均p<0.001）[4]。该研究提示，达妥昔单抗β的最佳治疗周期数可能超过当前标准的5个周期，且既往接受不足5个周期治疗的信息可用于治疗后的风险分层。
由波兰Jagiellonian大学医学院开展的一项研究直接评估了标准5个周期后追加达妥昔单抗β治疗的疗效与安全性。13例HR-NB患儿在完成标准维持治疗后又接受了1~10个额外周期的达妥昔单抗β治疗。在接受额外周期治疗后，77.8%的患儿（7/9例）最终达到CR（其中4例为转移灶CR，3例为原发灶CR）。疗效评估组中所有9例患儿在治疗结束后0.8~5年内均存活且无疾病进展。全部13例患儿对追加周期的耐受性良好，未观察到毒性的显著增加[5]。该研究表明，对于标准5周期治疗后仍有应答但未达CR的患儿，延长达妥昔单抗β治疗可能进一步提高CR率，且不增加毒性负担。
方案精简与“减毒增效”：达妥昔单抗β单药治疗足以维持充分获益
维持治疗中达妥昔单抗β常与其他药物联合使用，包括皮下注射白细胞介素-2（scIL-2）和13-顺式维甲酸（RA）。然而，这些联合用药是否确实带来额外获益一直缺乏明确证据。本届大会公布的两项研究为治疗方案的精简优化提供了依据。
一项SIOPEN II期随机对照试验纳入了160例复发/难治性HR-NB患儿，随机接受达妥昔单抗β单药长程输注（100 mg/m²）或联合scIL-2治疗，中位随访8年。结果显示，两组的5年EFS率（53±6% vs. 53±6%，p=0.669）和OS率（63±5% vs. 65±5%，p=0.679）无显著差异[6]。所有具有统计学差异的3-4级不良事件，达妥昔单抗β单药组发生率均低于联合IL-2组，表明不联合IL-2可在保证疗效的同时减少不良反应。此外，该研究还发现IFN-α2（第1周期第15天的水平）与达妥昔单抗β单药治疗患儿的EFS显著相关，是EFS的独立预测因子（p=0.0157），提示其有望作为达妥昔单抗β单药治疗的预后生物标志物。
另一项研究则评估了13-顺式维甲酸联合达妥昔单抗β是否优于达妥昔单抗β单药治疗。该研究整合了两项前瞻性多中心II期临床研究（APN311-304和APN311-202 V3）中复发/难治性NB患儿的个体数据，共80例患儿符合条件。经逆概率加权和倾向性评分加权校正基线特征后，结果显示：达妥昔单抗β联合13-顺式维甲酸组与达妥昔单抗β单药组的2年治疗后EFS率分别为44%和56%（HR=1.24，p=0.725），2年治疗后OS率分别为86%和79%（HR=0.44，p=0.374）[7]，均无统计学显著差异。该研究结果表明，在达妥昔单抗β基础上联合13-顺式维甲酸并不能改善复发/难治性HR-NB患儿的治疗后生存率。
上述两项研究共同提示，达妥昔单抗β作为维持阶段的免疫治疗核心药物，其单药方案即可提供充分的临床获益，联合IL-2或13-顺式维甲酸并未显示出额外的生存获益，而不联合这些药物反而可能减少不良反应，有助于提高患儿的耐受性。
复发/难治性NB病程中的化免联合与全病程获益
针对预后极差的复发/难治性（R/R）NB患儿，本届SIOP大会上多项研究揭示了达妥昔单抗β再治疗及联合化疗的临床潜力。
一项基于临床研究个体患儿数据的间接治疗比较分析了达妥昔单抗β一线维持治疗的获益是否会延续至复发后。研究设定了三个队列：一线接受达妥昔单抗β但复发后未再使用者（DB +/-，n=105）、一线未用但复发后接受达妥昔单抗β者（DB -/+，n=142），以及均未接受者（DB -/-，n=82）。经倾向性评分再加权平衡关键预后因素后，DB +/-队列的OS与DB -/-队列高度重合，无统计学差异（HR=1.26，p=0.437）。在复发阶段接受达妥昔单抗β治疗的DB -/+队列相比DB -/-和DB +/-队列均显示出显著的OS优势（DB -/+ vs. DB -/-: HR=0.53，p=0.003；DB -/+ vs. DB +/-: HR=0.42，p=0.001）[8]，复发阶段使用达妥昔单抗β可将死亡风险降低约50%。这意味着，无论一线阶段是否用过达妥昔单抗β，复发后使用均可带来明确获益。
在化免联合治疗方面，一项真实世界研究报告了29例复发、进展或难治性NB患儿接受达妥昔单抗β联合化疗的结局。患儿接受伊立替康/替莫唑胺或拓扑替康/环磷酰胺联合达妥昔单抗β方案，共完成205个治疗周期，中位8个周期/例。总体客观缓解率（ORR）为65.6%，其中63%的缓解发生在4个周期后。在首次复发/进展/难治事件时接受治疗的患儿ORR为78.9%，高于二次事件时治疗者的50%。中位随访24个月时，2年EFS率和OS率分别为50.6%和56.4%[9]。该研究提示，达妥昔单抗β联合化疗可改善复发/进展/难治性NB的应答和生存期，且在首次复发/进展/难治事件时尽早启动并给予充分疗程可能获得更好的疗效。
一项来自波兰的全国性IIa期临床研究（ChIm-NB-PL）进一步提供了达妥昔单抗β联合化疗在R/R HR-NB患儿中的前瞻性证据。28例患儿接受达妥昔单抗β联合替莫唑胺/伊立替康或GPOH方案化疗，中位随访28.4个月。在难治性NB组（n=12），最佳应答率（BRR）为91.7%，治疗结束时应答率为75.0%，转移灶CR率为58.3%，1年PFS率为0.67±0.13。在复发/进展NB组（n=16），BRR为87.5%（CR率56.3%，PR率31.3%），1年PFS率为0.81±0.09，且晚期复发NB患儿的BRR（100%）高于早期复发者（80%）。全人群1年PFS率和OS率分别为0.75±0.08和0.82±0.07。末次随访时71.4%的患儿存活[10]。化免联合治疗组神经毒性、疼痛、毛细血管渗漏综合征和细胞因子释放综合征的发生率与达妥昔单抗β单药治疗相当，安全性可控。
前移探索与全球落地：诱导阶段前移可行性及资源有限地区实践
在维持治疗和复发/难治阶段的获益已得到充分验证的基础上，将达妥昔单抗β前移至诱导治疗阶段成为当前的前沿探索方向。本届大会公布了两项关于这一策略的初步探索。
一项来自俄罗斯国家癌症中心的回顾性研究分析了40例标准诱导治疗后应答不佳的高危患儿接受强化诱导治疗的结局。患儿分别接受含拓扑替康方案（第1组，n=17）、伊立替康/替莫唑胺方案（第2组，n=17）或化免联合治疗（第3组，n=6）。中位诊断年龄46.7个月，MYCN扩增占17.5%。强化诱导治疗后，15.0%达CR/VGPR，27.5%达PR，50%维持MR/SD。全人群5年EFS率为23.8%±8.9%，5年OS率为51.0%±9.3%[11]。值得注意的是，伊立替康/替莫唑胺组和化免联合治疗组的OS显著优于拓扑替康组（p=0.0067），且接受了达妥昔单抗β免疫治疗的患儿2年EFS率（p=0.002）和OS率（p=0.0001）均显著更高。
另一项来自俄罗斯N.N. Blokhin国家癌症研究中心的单中心前瞻性先导研究则直接将达妥昔单抗β整合到一线诱导化疗方案中。23例新诊断4期HR-NB患儿（中位年龄41.6个月）在改良GPOH NB2004方案的第3~6周期中加用达妥昔单抗β（10 mg/m²/天，5天持续输注），20例完成了诱导治疗。3-4级毒性以血液学毒性为主，非血液学毒性包括疼痛、毛细血管渗漏综合征、腹泻和感染并发症。6个周期后，75%（15/20例）达到PR或获得更好的应答，诱导阶段无疾病进展发生。2年EFS率为58%，OS率为79%，PFS率为64%[12]。该研究初步提示达妥昔单抗β联合诱导化疗方案具有可接受的毒性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，值得进一步开展更大规模研究进行评估。
达妥昔单抗β的临床价值不仅体现在大型临床研究中，也在全球范围内的临床实践推广中得到了验证。乌拉圭国家转诊中心的实施报告展示了达妥昔单抗β在资源有限地区的推广经验。该国引入达妥昔单抗β前，HR-NB患儿的5年EFS率仅为24%。自2023年起，该中心通过多学科培训和方案适应性调整，为6例M期患儿（4例MYCN扩增）完成了共30个治疗周期，所有患儿均完成计划治疗且未出现危及生命的毒性。中位随访26.9个月时，4例患儿在完全缓解状态下存活[13]。
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参考文献
排版编辑：yanyan
责任编辑：Marie
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